jurnal 7

Glutamine dan Cancer1, 2

Miguel Á. Medina
+ Afiliasi Penulis
Departemen Biologi Molekuler dan Biokimia, Fakultas Ilmu, Universitas Málaga, Málaga, Spanyol

Abstrak

Glutamin adalah yang paling melimpah asam amino bebas dalam tubuh manusia, adalah penting untuk pertumbuhan sel-sel normal dan neoplastik dan untuk budaya banyak tipe sel. Kanker telah digambarkan sebagai perangkap nitrogen. Kehadiran tumor menghasilkan perubahan besar dalam metabolisme glutamin tuan rumah sedemikian rupa sehingga metabolisme nitrogen host ditampung dengan persyaratan tumor disempurnakan glutamin. Untuk digunakan, glutamin harus diangkut ke dalam tumor mitokondria. Jadi, gambaran tentang peran glutamin dalam kanker memerlukan tidak hanya diskusi tentang host dan metabolisme glutamin tumor, tetapi juga sirkulasi dan transportasi. Karena penipisan glutamin memiliki efek yang merugikan bagi tuan rumah, pengaruh suplementasi glutamin dalam keadaan tumor-bearing juga harus dipelajari. Komunikasi ini mengkaji keadaan pengetahuan glutamin dan kanker, termasuk implikasi terapi yang potensial.

Mengapa tumor yang sangat glutaminolytic?

Transformasi neoplastik disertai dengan peningkatan adaptif dalam sintesis nukleotida dan protein. Tingginya tingkat sintesis protein dalam berkembang pesat tumor memerlukan pasokan terus menerus baik esensial dan tidak esensial asam amino (Madinah dan Núñez de Castro 1988). Mider (1951) menunjukkan bahwa tumor mengasimilasi tidak hanya nitrogen dari diet, tetapi juga nitrogen dari protein host, meningkatkan konsep tumor sebagai "perangkap nitrogen," aktif bersaing dengan tuan rumah untuk senyawa nitrogen (Landel et al. 1985) . Tumor menggunakan asam amino dimasukkan untuk kedua oksidasi dan sintesis protein (Shapot 1979).

Karena glutamin adalah asam amino yang paling banyak dalam tubuh dan kendaraan utama untuk sirkulasi amonia dalam bentuk beracun (Medina et al. 1992), beberapa penulis menganggap bahwa tumor berperilaku memang sebagai "perangkap glutamin" (Klimberg dan McClellan 1996, Souba 1993). Yang sangat tumorigenic lini sel kanker payudara manusia, sel TSE, menunjukkan up-peraturan protein sintetase glutamin dan tingkat mRNA dan penurunan konten glutamin intraseluler pada kekurangan glutamin kronis (Collins et al. 1997). Konsep tumor sebagai "glutamin perangkap" yang terkadang disalahpahami dan telah sangat dikritik. Sebagai contoh, telah dilaporkan bahwa oksidasi glutamin tidak mungkin dalam tumor hipoksia atau anoksia karena oksigen diperlukan untuk reoksidasi koenzim penting (Kallinowski et al. 1987). Namun, dasar utama untuk kritik ini adalah asumsi yang salah bahwa glutamin teroksidasi terutama oleh sel-sel tumor. Ini tampaknya tidak benar, bahkan, tumor sering menyia-nyiakan energi dan substrat metabolik. Ketika asites sel tumor Ehrlich yang perfusi dengan masukan terus menerus dari 0,5 mmol negara glutamin dan mantap tercapai, ada stoikiometri sempurna satu glutamat dirilis per glutamin diambil (Segura et al. 1989). Ini perilaku tumor juga diamati dengan substrat energi lain, yaitu, ketika 5 mmol glukosa digunakan sebagai substrat, ada stoikiometri sempurna pada steady state dua molekul laktat dirilis per molekul glukosa diambil (Segura et al. 1989) . Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa tumor dissipaters energi yang kuat, konsisten dengan termodinamika nonequilibrium dikembangkan oleh Prigogine (1980). Ada bukti eksperimental untuk mendukung sel tumor rantai pernapasan mitokondria sebagai struktur disipatif intraseluler (IDS), 3 sebagai didukung oleh Ji (1985). Ia didefinisikan sebagai IDS distribusi ketidakseimbangan bahan kimia di dalam sel yang dipertahankan melalui disipasi energi bebas. Bukti eksperimental untuk pengamatan ini disebut sebagai "test noncommutativity." Properti karakteristik struktur melesap, tidak diamati dalam kesetimbangan atau sistem dekat-ekuilibrium, adalah kemungkinan bifurcations metabolisme berturut-turut, yang dapat mendorong sistem untuk negara akhir yang sangat berbeda, tergantung pada urutan penambahan substrat. Dalam sel Ehrlich diinkubasi dengan glukosa dan glutamin, negara oksidatif sitokrom mitokondria pada akhir inkubasi yang sangat berbeda, tergantung pada urutan penambahan glukosa dan glutamin. Hasil ini mendukung hipotesis Ji IDS (Madinah dan Núñez de Castro 1988).

Sel tumor sangat bervariasi dalam kebutuhan energi mereka. Oleh karena itu, sel-sel ini "berkhasiat" tapi "nonefficient" sistem energi. Mereka adalah "berkhasiat" dalam arti bahwa mereka mampu memanfaatkan masukan energi dari sumber yang sangat berbeda dan dalam keadaan lingkungan yang sangat berbeda. Mereka tidak "efisien" dalam arti bahwa mereka tampaknya membuang sebagian besar input energi tanpa keuntungan jelas. Ini jelas pemborosan penyebaran energi telah secara teoritis dibenarkan atas dasar prinsip-prinsip kuantitatif teori kontrol metabolik (Crabtree dan Newsholme 1985). Dalam jalur metabolisme bermerek, para penulis menunjukkan bahwa jika fluks melalui cabang metabolik jauh lebih tinggi dari fluks melalui cabang lain, maka jalur dengan fluks kecil memiliki sensitivitas yang sangat tinggi terhadap modulator fluks kecil. Kedua glikolisis dan glutaminolysis merupakan cabang metabolik lebar, sedangkan cabang diarahkan ke sintesis makromolekul mewakili orang-orang kecil. Sebagai kesimpulan, para penulis menyarankan bahwa tingginya tingkat glikolisis dan glutaminolysis diperlukan tidak untuk energi atau prekursor penyediaan per se dalam sel kanker. Selain itu, mereka diwajibkan untuk jalur yang terlibat dalam sintesis makromolekul bagi regulator tertentu, sehingga memungkinkan tingginya tingkat proliferasi bila diperlukan.

Perubahan dalam metabolisme glutamin host pada saat timbulnya kanker.

Tumor mendapatkan respon tertentu dalam metabolisme nitrogen tuan rumah, yaitu, untuk memobilisasi dan meningkatkan sirkulasi glutamin (Carrascosa et al. 1984, Márquez dan Núñez de Castro tahun 1991, Quesada et al. 1988a, 1996, ⇓). Ada fluks bersih glutamin dari host ke tumor, yang mungkin karena produksi bersih glutamin oleh jaringan host sebagai akibat dari peningkatan glutamin sintetase (GS) / glutaminase (GA) rasio. Kelompok kami mempelajari topik ini secara ekstensif dalam model tumor sel Ehrlich tumbuh di peritoneum mencit. Perubahan GS / GA rasio yang jelas baik di tingkat mRNA dan aktivitas enzim sedini 24 jam setelah implantasi tumor pada ginjal dan hati (Aledo et al. 2000, Quesada dkk. 1988b). Sebaliknya, dalam limpa, organ penting dari sistem kekebalan tubuh, ada peningkatan transien GA mRNA dan tingkat aktivitas (Aledo et al. 1998). Hasil ini setuju ekstensif dengan yang dilaporkan oleh penulis lain dalam model tumor lain (Medina et al. 1992, Souba 1993).

Glutamin transportasi dan metabolisme oleh sel tumor

Tingkat aktual konsumsi glutamin oleh sel tumor tergantung pada ada atau tidak adanya substrat energi alternatif. Interaksi antara glutaminolysis dan glikolisis dalam sel berkembang biak telah diulas sebelumnya (Madinah dan Núñez de Castro 1990), tetapi asam lemak juga mengganggu metabolisme glutamin (Medina et al. 1988a).

Karena metabolisme glutamin berlangsung di mitokondria, harus dipindahkan dari media ekstraseluler melalui spesifik membran plasma dan membran dalam mitokondria transporter. Plasma transportasi membran glutamin ditinjau oleh Bode (2001) dalam publikasi ini. Sebagai aturan, ganas sel glutamin transportasi umum melintasi membran plasma mereka pada tingkat yang lebih cepat daripada rekan-rekan mereka nonmalignant (Espat et al. 1995, Medina et al. Tahun 1991 dan 1992, ⇓, Souba 1993). Setelah glutamin mendapatkan akses ke sitoplasma, harus diangkut ke mitokondria. Kovacevic dkk. (1970) pertama kali dipostulatkan adanya mekanisme uniport netral untuk penyerapan glutamin dalam mitokondria hati. Karena transportasi mitokondria metabolit biasanya 1-2 kali lipat lebih cepat daripada transportasi membran terkait plasma, masalah-masalah khusus muncul dalam studi transportasi dilakukan dengan mengisolasi mitokondria. Untuk memungkinkan pengukuran transportasi tanpa campur tangan oleh metabolisme glutamin mitokondria, kelompok kami menggunakan vesikel asli diisolasi dari membran dalam mitokondria untuk mengkarakterisasi sistem transportasi glutamin mitokondria asites sel tumor Ehrlich. Data mengkonfirmasi keberadaan sistem transportasi mitokondria khusus dengan kapasitas tinggi untuk L-glutamine, menunjukkan kegotong-royongan dan inhibisi kuat oleh tiol reagen asam p-chloromercuriphenylsulfonic dan glutamin analog L-glutamat-γ-hydroxamate (Molina et al. 1995).

Dalam mitokondria, glutamin ditindaklanjuti oleh glutaminase, enzim yang membutuhkan konsentrasi fosfat tinggi menjadi aktif sepenuhnya. Konsentrasi tinggi dari fosfat anorganik ditemukan dalam mitokondria sel tumor (Medina et al. 1988b) dapat menjelaskan tingginya aktivitas glutaminase tumor in vivo. Bahkan, bukti eksperimental mendukung hubungan aktivitas glutaminase dengan tingkat proliferasi ganas (Medina et al. 1992, Souba 1993). Tumor glutaminase mencapai maksimum ekspresi dan aktivitas segera sebelum tingkat proliferasi maksimum (Aledo et al. 1994, Gómez-Fabre et al. 2000).

Meskipun Huang dan Knox (1976) pemurnian parsial enzim dari karsinoma mammae, kelompok kami adalah yang pertama melaporkan pemurnian glutaminase tumor untuk homogenitas (Quesada dkk. 1988b). Setelah itu, kelompok kami sendiri menyediakan dua prosedur pemurnian alternatif yang meningkatkan hasil dan penurunan waktu (Segura et al. 1995) pemurnian. Dimurnikan Ehrlich ascites glutaminase sel tumor telah dipelajari secara ekstensif dan ditandai baik kinetik dan topografi (Aledo et al. 1997, Campos et al. 1998, Quesada dkk. 1988b).

Di sisi lain, sintetase glutamin telah klasik dianggap sebagai "dibuang" enzim untuk tumor (Medina et al. 1992). Namun, sebagaimana disebutkan sebelumnya, setidaknya beberapa tumor menunjukkan sintetase glutamin up-peraturan sebagai respon adaptif untuk deplesi glutamin (Collins et al. 1997).

Terapi, aspek gizi dan farmakologis

Pada 1980-an, dua terapi antineoplastik glutamin terkait mengangkat harapan besar, yaitu, izin glutamin dan penggunaan analog glutamin untuk membunuh sel tumor dengan melelahkan ketentuan mereka glutamin. Hasil menjanjikan diperoleh dalam sistem model belum dikonfirmasi oleh uji klinis karena beberapa efek toksik, kurangnya kekhususan dan / atau tidak efektifnya perawatan (Medina et al. 1992, Souba 1993).

Aspek gizi dan farmakologis glutamin ditutupi oleh Review lain dalam publikasi ini. Ada semakin banyak bukti yang mendukung peran protektif untuk suplementasi glutamin dalam nutrisi parenteral atau enteral Total (Amores-Sánchez dan Madinah 1999). Dalam hubungannya dengan kanker, tampaknya bahwa suplementasi glutamin dalam diet mungkin bermanfaat bagi beberapa alasan. Perkembangan tumor dikaitkan dengan konsumsi avid glutamin host dengan sel-sel tumor dan depresi dalam aktivitas sel-sel pembunuh alami karena penurunan konsentrasi glutathione dalam sel-sel. Oleh karena itu, suplemen makanan glutamin bisa memiliki efek menguntungkan untuk mengembalikan tingkat glutathione dalam sel pembunuh alami, pada saat yang sama, bagaimanapun, bisa memiliki efek merusak dari makan tumor. Namun, karena konsumsi glutamin oleh tumor hampir benar-benar disipatif, peningkatan laju pertumbuhan tumor karena proses ini tidak bisa diharapkan (Austgen et al. 1992, Madinah dan Núñez de Castro 1990). Bahkan, ada data eksperimen yang tampaknya menunjukkan bahwa suplemen diet mengurangi pertumbuhan tumor dengan mengembalikan fungsi sel pembunuh alami dan meningkatkan metabolisme protein dari host atau pasien (Fahr et al. Tahun 1994, Yoshida et al. 1995).

Selain itu, suplemen oral glutamin dapat meningkatkan selektivitas obat antitumor (Cao et al. 1999, Decker-Baumann dkk. Tahun 1999, Miller 1999) dengan melindungi pasien dari kerusakan oksidatif melalui peningkatan isi glutathione (Rouse et al. 1995). Beberapa kelompok telah menunjukkan bahwa glutamin juga dapat melindungi terhadap kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh radioterapi (Jensen et al. Tahun 1994, Miller 1999, Yoshida et al. 1995).

Namun, tidak ada konsensus tentang manfaat suplementasi glutamin untuk pasien kanker. Misalnya, double-blind, studi acak baru pada suplementasi glutamin pada pasien kanker yang menerima kemoterapi menyimpulkan bahwa glutamin tidak memiliki pengaruh yang signifikan di kedua respon tumor atau efek sekunder dari kemoterapi (Bozzetti et al. 1997).

Tren saat ini dan masa depan

Salah satu kemajuan baru yang paling signifikan dalam glutamin dan penelitian kanker telah kloning terbaru dari beberapa isoform glutaminase dari dua sel tumor perpustakaan cDNA oleh dua kelompok independen yang berbeda. Elgadi et al. (1999) menggunakan sebuah perpustakaan cDNA dari manusia usus adenokarsinoma garis sel HT-29, dan Gómez-Fabre et al. (2000) menggunakan sebuah perpustakaan cDNA dari payudara manusia garis sel kanker ZR75-1. Menariknya, ekspresi spesifik jaringan mereka berbeda. Dua dari isoform diidentifikasi oleh Elgadi et al. (1999) menunjukkan homologi tinggi dengan tikus ginjal-jenis glutaminase, dan isoform ketiga glutaminase, sebelumnya diidentifikasi oleh Imbert et al. (1996), dinyatakan hanya dalam otot jantung dan rangka. Di sisi lain, isoform glutaminase kloning dari ZR75-1 sel tampaknya menjadi hati-jenis glutaminase, dengan tingkat ekspresi tinggi dalam hati manusia dan ekspresi yang lebih rendah di pankreas dan otak (Gómez-Fabre et al. 2000). Hasil ini sangat kontras dengan pandangan bahwa ginjal-jenis glutaminase adalah isoform dinyatakan dalam semua jaringan dengan aktivitas glutaminase dengan pengecualian hati pascakelahiran. Selanjutnya, karena Elgadi et al. (1999) menemukan bahwa salah satu ginjal-jenis isoform adalah glutaminase dominan diungkapkan oleh garis sel karsinoma payudara TSE, implikasi dari ekspresi yang mungkin dari kedua ginjal dan hati-jenis glutaminases pada kanker payudara harus dianalisis dalam waktu dekat .

Setelah kloning glutaminase tumor telah dicapai, tren masa depan di wilayah penelitian ini dapat dengan mudah diprediksi. Salah satu tujuan utama harus memberikan wawasan lebih lanjut ke ekspresi gen glutaminase tumor dan regulasi oleh studi sistematis daerah promotor mereka dan dengan identifikasi protein berinteraksi dengan glutaminase tumor.

Sebuah perkembangan baru yang penting kedua di daerah penelitian telah penghambatan sukses ekspresi glutaminase oleh antisense mRNA (Lobo et al. 2000). Ehrlich ascites sel tumor transfected dengan vektor yang mengandung antisense segmen 0,28-kb daerah C-terminal tikus ginjal-jenis glutaminase menunjukkan penurunan laju pertumbuhan dan efisiensi plating, serta kekurangan protein glutaminase dan tingkat aktivitas dan perubahan yang luar biasa morfologi mereka. Selanjutnya, sel-sel transfected kehilangan kapasitas tumorigenic mereka in vivo, sehingga memberikan cara baru untuk aplikasi terapi mungkin. Hal ini dapat diantisipasi bahwa ini akan menjadi daerah yang sangat aktif penelitian dalam waktu dekat.

Akhirnya, minat baru yang muncul untuk transglutaminases jaringan. Empat gen transglutaminase manusia telah diidentifikasi (Dubbink et al. 1998). Jaringan transglutaminase adalah penanda apoptosis dan telah didalilkan untuk memainkan peran dalam adhesi sel, metastasis dan perakitan matriks ekstraseluler (Hettasch et al. 1996, Rittmaster et al. 1999). Jaringan transglutaminase-2 tingkat ekspresi tampaknya berkorelasi dengan resistensi obat pada sel-sel kanker (Han dan Taman 1999, Mehta 1994). Di sisi lain, jaringan transglutaminase-4 adalah prostat spesifik dan ekspresinya dihambat di sebagian besar kanker prostat metastatik (An et al. 1999, Rittmaster et al. 1999). Baru-baru ini, telah menunjukkan bahwa transglutaminase jaringan secara langsung terlibat dalam penyembuhan luka dan angiogenesis (Haroon et al. 1999). Sebuah kemungkinan keterlibatan transglutaminase jaringan dalam angiogenesis tumor harus dievaluasi. Selain itu, kekhususan tumor dan keterlibatan positif atau negatif dari transglutaminases jaringan yang berbeda dalam perkembangan tumor akan menjamin upaya masa depan dalam bidang yang penting dari penelitian.

Catatan kaki

↵ 1 Disampaikan pada Simposium Internasional tentang Glutamin, 2-3 Oktober 2000, Sonesta Beach, Bermuda. Simposium ini disponsori oleh Ajinomoto USA, Incorporated. Proses ini diterbitkan sebagai suplemen untuk The Journal of Nutrition. Editor untuk publikasi simposium tersebut adalah Douglas W. Wilmore, Departemen Bedah, Rumah Sakit Brigham dan Wanita, Harvard Medical School dan John L. Rombeau, Departemen Bedah, University of Pennsylvania School of Medicine.

↵ 2 Didukung sebagian oleh hibah SAF98-0150 dari CICYT dan 1FD97-0693 dari Program Feder dari Uni Eropa.

↵ 3 Singkatan yang digunakan: GA, glutaminase, GS, sintetase glutamin, IDS, struktur disipatif intraseluler.

Bagian sebelumnya

SASTRA PUSTAKA

Aledo et al, 1997 ↵ Aledo, JC, de Pedro, E., Gómez-Fabre, PM, Núñez de Castro, I. & Márquez, J. (1997) lokalisasi Submitochondrial dan topografi membran Ehrlich asites tumor glutaminase sel.. Biochim. Biophys. Acta 1323:173-184. Medline

Aledo et al 2000. ↵ Aledo, JC, de Pedro, E., Gómez-Fabre, PM, Núñez de Castro, I. & Márquez, J. (2000) Perubahan mRNA untuk enzim metabolisme glutamin dalam mouse tumor-bearing . Res antikanker 20:1463-1466. Medline

Aledo et al, 1998 ↵ Aledo, JC, Segura, JA, Barbero, LG & Márquez, J. (1998) ekspresi diferensial dini dua mRNA glutaminase dalam limpa tikus setelah implantasi tumor.. Kanker Lett 133:95-99. Medline

Aledo et al, 1994 ↵ Aledo, JC, Segura, JA, Medina, MA, Alonso, FJ, Núñez de Castro, I. & Márquez, J. (1994) Fosfat-diaktifkan ekspresi glutaminase selama perkembangan tumor.. FEBS Lett 341:39-42. CrossRefMedline

Amores-Sanchez dan Madinah 1999 ↵ Amores-Sánchez, MI. & Madinah, MA (1999) Glutamin, sebagai prekursor glutation, dan stres oksidatif. Mol. Genet. Metab. 67:100-105. CrossRefMedline

Sebuah et al, 1999 ↵ An, G., Meka, CS, cerah, SP & Veltri, RW (1999) Manusia prostat-spesifik gen transglutaminase:. Promotor kloning, ekspresi spesifik jaringan, dan down-regulasi pada kanker prostat metastatik. Urologi 54:1105-1111. CrossRefMedline

Austgen et al 1992. ↵ Austgen, TR, Dudrick, PS, Sitren, H., Bland, KI, Copeland, EM & Souba, WW (1992) Pengaruh glutamin-diperkaya nutrisi parenteral total pada pertumbuhan tumor dan jaringan inang. Ann. Surg. 215:107-113. Medline

Bode 2001. ↵ Bode, B. (2001) kemajuan molekuler terbaru dalam transportasi glutamin mamalia. J. Nutr. 131:2475 S-2485S. Abstrak / GRATIS Teks Penuh

Bozzetti et al, 1997 ↵ Bozzetti, F., Biganzoli, L., Gavazzi, C., Cappuzzo, F., Carnaghi, C., Buzzoni, R., diBartolomeo, M. & Baietta, E. (1997) suplementasi Glutamine. pada pasien kanker yang menerima kemoterapi: studi acak double-blind. Nutrisi 13:748-751. Medline

Campos et al 1998. ↵ Campos, JA, Aledo, JC, Del Castillo-Olivares, A., del Valle, AE, Núñez de Castro, I. & Márquez, J. (1998) Keterlibatan sistein penting dan residu histidin dalam aktivitas glutaminase terisolasi dari sel-sel tumor. Biochim. Biophys. Acta 1429:275-283. CrossRefMedline

Cao et al, 1999 ↵ Cao, Y., Kennedy, R. & Klimberg, VS (1999) Glutamin melindungi terhadap doxorubicin-menyebabkan kardiotoksisitas.. J. Surg. Res. 85:178-182. CrossRefMedline

Carrascosa et al 1984 ↵ Carrascosa, JM, Martínez, P. & Núñez de Castro, I. (1984) gerakan Nitrogen antara host dan tumor pada tikus diinokulasi dengan sel tumor ascites Ehrlich.. Kanker Res 44:3831-3835. Abstrak / GRATIS Teks Penuh

Collins et al, 1997 ↵ Collins, CL, Wasa, M., Souba, WW & Abcouwer, SF (1997) Peraturan sintetase glutamin dalam sel kanker payudara manusia dan tumor eksperimental.. Bedah 122:451-463. CrossRefMedline

Crabtree dan Newsholme 1985 ↵ Crabtree, N. & Newsholme, EA (1985) Pendekatan kuantitatif untuk kontrol metabolik.. Curr. Top. Cell. Regul. 25:21-76. Medline

Decker-Baumann et al, 1999 ↵ Decker-Baumann, C., Buhl, K., Frohmuller, S.,. Von Herbay, A., Dueck, M. & Schlag, PM (1999) Pengurangan diinduksi kemoterapi efek samping oleh suplementasi glutamin parenteral pada pasien dengan kanker kolorektal metastatik. Eur. J. Kanker 35:202-207.

1998 ↵ Dubbink, HJ, de Waal, L., van Haperen, R., Verkaik, NS, Trapman, J. & Romijn, JC (1998) manusia gen transglutaminase prostate-specific (TGM4) Dubbink et al: organisasi genom. , ekspresi jaringan-spesifik, dan karakterisasi promotor. Genomics 51:433-444.

Elgadi et al, 1999 ↵ Elgadi, KM, Meguid, RA, Qian, M., Souba, WW & Abcouwer, SF (1999) Kloning dan analisis isoform glutaminase manusia yang unik yang dihasilkan oleh jaringan khusus splicing alternatif.. Physiol. Genomics 1:51-62. Abstrak / GRATIS Teks Penuh

Espat et al, 1995 ↵ Espat, NJ, Bode, BP, Lind, DS, Copeland, EM & Souba, WW (1995) Normalisasi tumor-induced peningkatan hepatik transportasi asam amino setelah reseksi bedah.. Ann. Surg. 221:50-58. Medline

Fahr et al, 1994 ↵ Fahr, MJ, Kornbluth, J., Blossom, S., Schaeffer, R. & Klimberg, VS (1994). Glutamin meningkatkan immunoregulation pertumbuhan tumor. J. Parenter. Nutr enteral. 18:471-476. Abstrak / GRATIS Teks Penuh

Gomez-Fabre et al, 2000 ↵ Gómez-Fabre, PM, Aledo, JC, Del Castillo-Olivares, A., Alonso, FJ, Núñez de Castro, I., Campos, JA & Márquez, J. (2000) kloning Molekuler. , sequencing dan ekspresi studi tentang payudara manusia glutaminase sel kanker. Biochem. J. 345:365-375.

Han dan Taman 1999 ↵ Han, JA & Park, SC (1999) Pengurangan transglutaminase 2 ekspresi. Dikaitkan dengan induksi kepekaan obat di 14 PC-line kanker paru-paru manusia. J. Kanker Res. Clin. Oncol. 125:85-95.

Haroon et al, 1999 ↵ Haroon, ZA, Hettasch, JM, Lai, TS, Dewhirst, MW & Greenberg, CS (1999) Jaringan transglutaminase dinyatakan, aktif, dan terlibat langsung dalam tikus dermal penyembuhan luka dan angiogenesis.. FASEB J 13:1787-1795. Abstrak / GRATIS Teks Penuh

Hettasch et al 1996. ↵ Hettasch, JM, Bandarenko, N., Burchette, JL, Lai, TS, Marks, JR, Haroon, ZA, Peters, K., Dewhirst, MW, Iglehart, JD & Greenberg, CS (1996) Tissue ekspresi transglutaminase pada kanker payudara manusia. Lab. Investig. 75:637-645. Medline

Huang dan Knox 1976 ↵ Huang, YZ & Knox, WE (1976) Sebuah studi perbandingan isozim glutaminase pada jaringan tikus.. Enzim 21:408-426. Medline

Imbert et al 1996. ↵ Imbert, G., Saudou, F., Yvert, G., Devys, D., Trottier, Y., Garnier, JM, Weber, C., Mandel, JL, Batal, G., Abbas , N., Durr, A., Didierjean, O., Stevanin, G., AGID, Y. & Brice, A. (1996) Kloning gen untuk ataksia spinocerebellar 2 mengungkapkan lokus dengan sensitivitas tinggi terhadap diperluas CAG / glutamin mengulangi. Nat. Genet. 14:285-291. CrossRefMedline

Jensen et al, 1994 ↵ Jensen, JC, Schaefer, R., Nwokedi, E., Bevans, DW, III, Becker, ML, Pappas, AA, Westbrook, KC & Klimberg, VC (1994) Pencegahan enterotherapy radiasi kronis dengan. glutamin diet. Ann. Surg. Oncol. 1:157-163. CrossRefMedline

Ji 1985 ↵ Ji, S. (1985) Bhopalator: sebuah model molekul sel hidup berdasarkan konsep conformons dan struktur melesap.. J. Theor. Biol. 116:399-426.

(Yania  Febsi)

jurnal 6

Probiotik dan Prebiotik: Efek pada Diarrhea1, 2

Michael de Vrese3, * dan Philippe R. Marteau4
+ Afiliasi Penulis
3Institute Fisiologi dan Biokimia Nutrisi, Pusat Riset Federal untuk Pangan dan Gizi, 24103 Kiel, Jerman dan Penyakit 4Digestive, Hopital Lariboisière, 75010 Paris, Prancis
↵ * Kepada siapa korespondensi harus ditangani. E-mail: michael.devrese @ bfel.de.

Abstrak

Probiotik memiliki preventif serta kuratif efek pada beberapa jenis diare etiologi yang berbeda. Pencegahan dan terapi (atau pengentasan) diare telah berhasil diselidiki untuk berbagai probiotik diet untuk membangun sifat probiotik dan untuk membenarkan klaim kesehatan (penggunaan obat makanan probiotik dan terapi penyakit pencernaan itu sendiri tidak dapat diiklankan berdasarkan undang-undang pangan saat ini). Mikroorganisme probiotik lainnya (misalnya, Lactobacillus rhamnosus GG, L. reuteri, strain tertentu L. casei, L. acidophilus, Escherichia coli galur Nissle 1917, dan beberapa bifido dan enterococci (Enterococcus faecium SF68) serta Saccharomyces ragi probiotik boulardii memiliki telah diselidiki berkaitan dengan penggunaan obat mereka, baik sebagai strain probiotik tunggal atau dalam campuran budaya. Namun, efek pada manusia telah dinilai terutama dalam lebih kecil (n <100) secara acak, studi klinis terkontrol atau di uji label terbuka, tapi besar studi intervensi dan penyelidikan epidemiologi efek probiotik jangka panjang sebagian besar hilang. Mungkin dengan pengecualian diare nosokomial atau diare terkait antibiotik, hasil studi ini belum cukup untuk memberikan rekomendasi khusus untuk penggunaan klinis probiotik dalam pengobatan diare.

Diare (Yunani διαρρoια = mengalir melalui) berarti peningkatan likuiditas atau penurunan konsistensi tinja biasanya berhubungan dengan peningkatan frekuensi tinja dan peningkatan berat tinja. WHO mendefinisikan diare sebagai 3 atau lebih tinja berair pada 2 atau lebih hari berturut-turut. Menurut mekanisme utama yang terlibat, ada beberapa jenis diare, yang dirangkum dalam Tabel 1, bersama-sama dengan langkah-langkah terapi.

Pengobatan diare dengan pemberian bakteri hidup atau kering untuk mengembalikan mikroflora usus terganggu memiliki tradisi panjang. Menariknya, yoghurt semula dikembangkan di Spanyol dan diperkenalkan ke pasar sebagai obat murah, mudah untuk mempersiapkan, dan mudah didapat terhadap diare pada anak-anak dan dijual di apotek. Namun, laporan sebelumnya pada keberhasilan penggunaan Enterococcus faecium / faecalis, strain Escherichia coli, atau anggota baru diisolasi dari mikroflora usus pasien sendiri sebagian besar laporan kasus dan studi terbuka ketimbang terdokumentasi dengan baik, acak, double-blind, terkontrol studi klinis. Namun dalam 2 dekade terakhir, investigasi dalam mikroorganisme probiotik oleh penelitian in vitro, hewan percobaan, dan studi klinis dirancang dengan baik sesuai telah menempatkan ini "bacteriotherapy" secara lebih rasional.

Probiotik dalam pencegahan dan pengobatan diare

Penggunaan mikroorganisme probiotik untuk pencegahan atau terapi gangguan pencernaan merupakan ukuran yang jelas dan mungkin aplikasi yang paling biasa probiotik karena efek kesehatan yang paling dikaitkan dengan mereka yang terkait langsung atau tidak langsung (yakni, yang diperantarai oleh sistem kekebalan tubuh) pada saluran cerna . Mekanisme dan kemanjuran dari efek probiotik sering bergantung pada interaksi dengan mikroflora spesifik host atau sel imunokompeten dari mukosa usus. Usus (atau sistem terkait limfoid nya, GALT) 5 adalah organ terbesar imunologis kompeten dalam tubuh, dan pematangan dan pengembangan optimal dari sistem kekebalan tubuh setelah melahirkan tergantung pada pengembangan dan komposisi mikroflora adat dan sebaliknya.

Banyak strain mikroorganisme probiotik telah terbukti dapat menghambat pertumbuhan dan aktivitas metabolik serta adhesi ke sel usus bakteri enteropathogenic (Salmonella, Shigella, E. coli enterotoksigenik, atau Vibrio cholerae) (1-3) untuk memodulasi (sementara) yang mikroflora usus dan memiliki imunostimulan atau peraturan-sifat.

Mekanisme yang disarankan untuk efek pada mikroflora usus yang menurunkan pH usus, produksi zat bakterisida seperti asam organik (laktat, asetat, asam butirat) (4), H2O2 dan bacteriocines, aglutinasi mikroorganisme patogen, kepatuhan terhadap permukaan sel mukosa, dan persaingan untuk substrat difermentasi atau reseptor, memperkuat efek penghalang dari mukosa usus (5,6), pelepasan metabolit usus-pelindung (arginin, glutamin, asam lemak rantai pendek, asam linoleat terkonjugasi), mengikat dan metabolisme metabolit toksik (7-11), mekanisme imunologi (12,13), atau peraturan dari motilitas usus (14) dan produksi lendir (15).

Dalam percobaan manusia dan hewan, jumlah bakteri dalam sampel tinja dan dalam sampel dari usus kecil yang diambil dari pasien ileostomized, telah diubah oleh probiotik. Semua metode ini, bagaimanapun, memiliki kelemahan dan secara tidak langsung mencerminkan situasi nyata di saluran pencernaan dan mikroflora nya.

Interaksi antara microrganisms probiotik dan GALT atau reseptor mukosa masing-masing dan jalur sinyal serta mekanisme immunomodulation dan efek probiotik antiinflamasi belum sepenuhnya dipahami, tetapi penggunaan teknik modern seperti biologi molekuler menyebabkan pengetahuan berkembang pesat hubungan antara probiotik, sistem kekebalan tubuh, dan kesehatan.

Efek preventif atau kuratif mikroorganisme probiotik dengan bukti efek pada mikroflora pencernaan dan antibakteri, imunostimulan, dan sifat antiinflamasi telah diselidiki dalam diare yang disebabkan oleh (primer) intoleransi laktosa, diare akut dari infeksi virus dan / atau bakteri, misalnya, nosokomial infeksi rotavirus pada anak-anak, infeksi saluran pencernaan pada anak-anak di pusat-pusat penitipan anak, dan diare pada pelancong, diare terkait antibiotik (AAD), Clostridium difficile gastroenteritis, diare pada tabung-makan pasien, kemoterapi atau radioterapi-induced diare, penyakit radang usus (penyakit Crohn, kolitis ulserativa, pouchitis), pertumbuhan bakteri yang berlebihan usus kecil, dan sindrom iritasi usus (IBS) dengan diare.

Mengurangi diare dan gejala gastrointestinal lainnya di intoleransi laktosa

Yang paling diselidiki secara menyeluruh efek kesehatan produk susu fermentasi adalah peningkatan pencernaan laktosa dan menghindari gejala intoleransi laktosa di malabsorbers, yaitu, pada orang dengan aktivitas yang cukup dari enzim laktosa-β-galaktosidase membelah di usus kecil. Efek ini didasarkan terutama pada kenyataan bahwa produk susu fermentasi dengan bakteri hidup mengandung mikroba β-galaktosidase yang bertahan melalui bagian perut menjadi akhirnya dibebaskan dalam usus kecil dan untuk mendukung laktosa hidrolisis ada (16).

Namun, tergantung pada definisi "probiotik," ini bukan efek probiotik tertentu karena tidak bergantung pada kelangsungan hidup bakteri dalam usus kecil. Yogurt biasanya lebih efektif (17,18), dan, last but not least, primer atau tipe dewasa hipolaktasia (alasan untuk malabsorpsi laktosa) bukanlah penyakit tetapi sebenarnya keadaan fisiologis normal. Banyak bakteri probiotik menunjukkan baik aktivitas β-galaktosidase yang lebih rendah atau, karena resistensi yang tinggi mereka terhadap asam dan garam empedu, tidak melepaskan enzim dalam usus kecil (16).

Tidak ada hubungan yang kuat, bagaimanapun, antara laktosa malabsorpsi dan terjadinya gejala intoleransi seperti perut kembung, kembung, kram dan nyeri perut, atau diare dalam hal apapun. Banyak orang dengan dugaan nonallergenic intoleransi susu dapat mencerna laktosa, dan beberapa orang benar-benar maldigesting hidup tanpa gejala intoleransi. Dengan demikian, dapat dibayangkan bahwa bakteri probiotik tidak secara signifikan meningkatkan pencernaan laktosa dalam usus kecil melainkan menghindari gejala intoleransi langsung di usus besar (16,19). Efek yang terakhir tergantung pada strain tertentu, konsentrasi, dan persiapan probiotik serta pada kerentanan subjek ke gas dan tekanan osmotik atau, untuk alasan yang tidak diketahui, respon individu untuk probiotik (20).

Sebagai kesimpulan, probiotik meningkatkan pencernaan laktosa dalam malabsorbers laktosa tidak lebih baik dari yoghurt konvensional. Tidak ada pengurangan independen diare dan keluhan pencernaan lainnya di intoleransi laktosa saat ini belum jelas terbukti.

Pencegahan atau penanggulangan diare akut yang disebabkan oleh infeksi virus atau bakteri

Diare akut dari infeksi virus (terutama rotavirus) atau bakteri masih merupakan masalah kesehatan utama di seluruh dunia dan sering menjadi penyebab kematian, terutama pada anak-anak dirawat di rumah sakit dan di negara-negara berkembang. Tapi diare infeksi bukan hanya masalah negara-negara berkembang. Sampai dengan 30% dari populasi di negara-negara maju yang terkena diare bakteri yang ditularkan melalui makanan setiap tahun.

Perlindungan oleh bakteri probiotik dan ragi dengan sifat imunostimulan atau pengentasan gejala dan pemendekan infeksi akut mungkin adalah efek probiotik terbaik-didokumentasikan, dan ini telah dibuktikan berkali-kali di masa lalu dalam studi klinis memenuhi persyaratan ilmiah. Efek menguntungkan seperti penurunan frekuensi infeksi, pemendekan durasi episode oleh 1-1,5 d, penurunan penumpahan rotavirus atau promosi respon imun sistemik atau lokal, dan peningkatan produksi antibodi rotavirus-spesifik telah ditunjukkan untuk jumlah makanan (Lactobacillus rhamnosus GG, L. casei Shirota, L. reuteri, L. acidophilus spek., Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12, dan lain-lain) (21-31) dan non-pangan probiotik (E. coli, Enterococcus faecium SF68, Saccharomyces boulardii) (32-34). Dalam banyak penelitian probiotik diberikan sebagai persiapan non-pangan, misalnya, sebagai bubuk atau ditangguhkan dalam larutan rehidrasi oral (35). Untuk melihat ulasan Fonden et al. (9), de Roos dan Katan (36), atau Marteau et al. (37).

Pencegahan diare menular pada anak-anak yang sehat dan orang dewasa

Dalam sebagian besar, studi menunjukkan efek positif pada pencegahan dan penanggulangan diare menular pada populasi manusia yang sehat telah dilakukan pada bayi dan anak-anak. Anak-anak mungkin sangat responsif terhadap probiotik karena ketidakmatangan sistem kekebalan tubuh mereka dan kesederhanaan yang lebih besar dari mikroflora usus mereka dibandingkan dengan orang dewasa. Anak kurang gizi atau anak-anak menghadiri pusat penitipan anak yang terkena risiko lebih tinggi infeksi saluran pencernaan dan saluran pernapasan (38), yang dapat dikurangi dengan konsumsi produk susu probiotik atau susu formula dilengkapi dengan bakteri probiotik.

Administrasi L. rhamnosus GG (LGG) atau plasebo kepada anak-anak kurang gizi 204 di Peru (6-24 mo tua) dikaitkan dengan kejadian signifikan lebih rendah dari diare pada perlakuan dibandingkan dengan kelompok plasebo (5,2 vs 6,0 episode per anak per tahun) (39).

Dalam prospektif, acak, studi terkontrol Perancis, 287 anak (18,9 ± 6,0 mo) di pembibitan penitipan diberikan sehari-hari baik difermentasi susu dibeku, yoghurt konvensional, atau produk yogurt probiotik yang mengandung 108 cfu / mL L. casei spesifikasi. Setiap produk yang telah diserahkan 1 mo, setiap bulan diikuti oleh 1 mo tanpa suplementasi. Yogurt konvensional membawa rata-rata durasi diare dari 8,0 d ke 5 d, dan produk probiotik membawanya ke 4,3 d (P <0,01), kejadian diare tidak berbeda antara kelompok (40).

Penelitian ini diperluas ke acak, terkontrol uji klinis multicenter dalam total 928 anak (6-24 bulan). Selama administrasi L. casei yang mengandung susu fermentasi (setiap hari selama 2 bulan), frekuensi yang lebih rendah diare diamati dibandingkan dengan administrasi yoghurt konvensional (15,9 vs 22%, P <0,05) (41).

Anak-anak Finlandia dari pusat-pusat penitipan anak yang mengkonsumsi susu yang mengandung probiotik L. rhamnosus ketegangan selama musim dingin memiliki 16% lebih sedikit hari absen dari penitipan karena diare dan infeksi saluran pencernaan dan saluran pernapasan kemudian kontrol (42). Namun, sifat dari patogen penyebab tidak diperiksa dalam studi ini.

Ketika bayi cukup bulan yang sehat (4-10 bulan) dari pusat-pusat perawatan anak di Israel diberi makan susu formula tidak mengandung bakteri (kontrol, n = 60) atau 107 cfu / g rumus bubuk B. lactis BB12 (n = 73) atau L . reuteri SD2112 (n = 68), masing-masing, lebih dari 2 musim dingin dan 2 periode musim panas, penurunan yang signifikan dalam episode diare yang diamati pada L. reuteri dan BB12 kelompok dibandingkan dengan kontrol (rata-rata nilai 0.15/0.02 0.37/0.13 dan vs . 0.59/0.31). Penurunan hari demam atau hari dengan penyakit pernafasan diamati hanya pada kelompok L. reuteri (43).

Penelitian jelas menunjukkan sedikit efek pencegahan probiotik pada diare dan keluhan pencernaan lainnya pada orang dewasa yang sehat. Administrasi produk susu fermentasi yang mengandung antara 5 × 105 dan 107 cfu / g LGG, CRL438, atau LA5 ditambah BB12 ditambah S. thermophilus untuk orang dewasa yang sehat (20-65 y tua) secara signifikan mengurangi keparahan dan frekuensi ringan, episode sesekali diare, sakit perut, kembung, dan perut kembung dibandingkan dengan susu kimia diasamkan tanpa bakteri (37,44). Namun, dalam sebuah penelitian di tentara Israel, frekuensi diare (dari 16,1% ke 12,2%) dan durasi (dari 3,0 ke 2,6 d) telah nonsignificantly menurun setelah mengkonsumsi yogurt probiotik yang mengandung L. casei (n = 254) dibandingkan dengan yoghurt tanpa probiotik (n = 275) (45).

Investigasi efek bakteri probiotik pada diare wisatawan di masa lalu menunjukkan hasil yang tidak konsisten (46) karena perbedaan antara strain probiotik, negara-negara bepergian, mikroflora lokal, kebiasaan para pemudik makan, atau titik waktu (sebelum atau selama perjalanan) dan berarti (yaitu, sebagai kapsul atau produk susu fermentasi) pemberian probiotik. Padahal beberapa penelitian mengungkapkan sedikit episode atau lebih pendek diare pada subyek mengkonsumsi probiotik (47-49), yang lain tidak menemukan efek seperti (50).

Secara keseluruhan ada bukti bahwa beberapa strain probiotik yang berkhasiat dalam mencegah diare menular pada subyek sehat. Hal ini dikonfirmasi oleh meta-analisis terbaru dari data dari 34 uji coba terkontrol plasebo acak mengevaluasi efektivitas strain dipilih dari bakteri probiotik dalam berbagai jenis diare akut (51) yang tersedia. Data menunjukkan penurunan yang signifikan dari risiko diare akut pada anak-anak (-57%), diare akut pada orang dewasa (-26%), diare travellers '(-8%), dan diare akut berbagai penyebab (- 34%). Semua mikroorganisme diuji (Saccharomyces boulardii, L. rhamnosus GG, L. acidophilus, L. delbrückii ssp. Bulgaricus, dan jenis lainnya) menunjukkan efek yang sama, sendiri atau digunakan dalam kombinasi.

Pengobatan diare infeksi menggunakan probiotik

Mayoritas perawatan yang berhasil diare infeksi oleh mikroorganisme probiotik (atau agen biotherapeutic, secara klinis digunakan probiotica juga disebut) (52) dilakukan pada anak-anak. Banyak dari mereka menderita infeksi rotavirus nosokomial, atau infeksi kedua virus dan bakteri didiagnosis dalam kelompok yang diteliti.

Analisis 9 atau 18, masing-masing, yang layak acak, terkontrol, studi buta tentang diare akut pada bayi sehat menunjukkan penurunan rata-rata dalam durasi episode sebesar 0,7 atau 1 d (53,54) dan penurunan frekuensi tinja dari 1,6 bangku di d 2 pengobatan (53) dalam kelompok yang menerima probiotik (terutama lactobacilli).

Namun, telah telah diterbitkan bahwa strain L. rhamnosus yang efektif hanya dalam pengobatan rotavirus-induced diare pada anak-anak tetapi tidak dalam pengobatan diare etiologi lainnya (55). Dalam uji klinis lainnya pada bayi, LGG, 1 dari probiotik yang paling sukses sama sekali, tidak efektif dalam infeksi rotavirus nosokomial (56) dan diare dehidrasi berat (57). Maka disimpulkan bahwa keberhasilan terapi mikroorganisme probiotik tidak cukup dalam kasus diare infeksi berat atau bahwa probiotik menampilkan efek terapi mereka terlalu lambat.

Hal ini sesuai dengan tinjauan terbaru (58) yang menyatakan bahwa efek terapi probiotik pada anak dengan diare akut tampaknya menjadi 1) moderat, 2) strain-(LGG, L. reuteri, B. lactis BB12) dan 3) dosis tergantung, 4) lebih jelas ketika probiotik diterapkan di awal episode, dan 5) signifikan hanya pada diare berair dan gastroenteritis virus tetapi tidak dalam diare bakteri invasif.

Jelas percobaan terkontrol acak sedikit telah dilakukan pada orang dewasa yang sehat. Sebuah meta-analisis dari 23 studi terkontrol acak pada orang dewasa dan anak-anak dengan total 1.917 subyek sampai pada kesimpulan bahwa probiotik mengurangi durasi rata-rata episode diare sebesar 30,5 jam dan tampaknya tambahan yang berguna untuk terapi rehidrasi dalam pengobatan infeksi akut diare (59).

Kesimpulannya, efek preventif dan kuratif probiotik makanan tertentu, terutama LGG, arah (nosokomial) infeksi rotavirus pada anak-anak yang didukung relatif baik. Penggunaan probiotik diet atau obat terhadap patogen lainnya, pada orang dewasa, pada anak-anak di Dunia Ketiga-negara, dan sangat parah (dehidrasi) diare kurang berhasil. Oleh karena itu, pada saat ini, hasil studi klinis acak terkontrol terlalu bertentangan untuk memberikan rekomendasi khusus untuk penggunaan klinis dari probiotik. Juga, sehubungan dengan profilaksis diare wisatawan, tidak ada probiotik diperiksa dapat direkomendasikan tanpa syarat apapun, terutama karena hasil studi bertentangan terkait dengan keragaman tujuan perjalanan dan patogen lokal-spesifik.

Pengentasan atau pencegahan diare yang disebabkan oleh pengobatan antibiotik

Gangguan atau kerusakan dari mikroflora adat yang disebabkan oleh pengobatan antibiotik serta pertumbuhan berlebihan berikutnya bakteri biasanya tidak berbahaya (misalnya, Clostridium difficile) sering menyebabkan diare dan gejala yang berhubungan dengan produksi toksin. Antibiotik diare terkait (AAD) adalah masalah klinis yang umum, terjadi pada 25-30% pasien dengan 25% kasus yang disebabkan oleh C. difficile.

Pencegahan dan pengobatan AAD adalah model yang sering digunakan untuk menguji efektivitas (potensial) probiotik makanan dan pembenaran klaim kesehatan. Dari tinggi penting adalah pengujian aplikasi klinis kemungkinan mikroorganisme probiotik yang dipilih (LGG, BB12, SF68, S. boulardii, strain L. reuteri L. acidophilus) dan probiotik multiple-regangan (Lactinex, VSL # 3) untuk mengurangi penggunaan antibiotik untuk pencegahan atau pengobatan efek samping yang tidak diinginkan (diare, infeksi Clostridium difficile atau kambuh). Administrasi LGG, Saccharomyces boulardii, dan strain probiotik lain sebelum dan selama pengobatan antibiotik mengurangi frekuensi dan / atau durasi episode dan keparahan gejala dalam banyak kasus (60-68) tetapi tidak selalu efektif (69).

Pemberantasan patogen Helicobacter pylori lambung menggunakan klaritromisin, amoksisilin, dan omeprazol (terapi tiga) adalah terapi yang agak ringan dan menyebabkan diare hanya ~ 10-20% kasus. Pemberian S. boulardii selama H. ​​pylori pemberantasan tidak mengurangi AAD 11,5-6,9% pasien (70). Administrasi susu fermentasi yang mengandung 107-108 per hari B. animalis ssp. lactis dan L. acidophilus 4 minggu sebelum dan selama terapi eradikasi H. pylori menyebabkan episode signifikan lebih sedikit diare dibandingkan dengan kelompok plasebo (7 vs 22% dari subyek) (44,71).

Penerapan probiotik juga secara signifikan menurunkan jumlah kambuh setelah pengobatan berhasil infeksi Clostridium difficile (72), tetapi analisis dari percobaan lainnya tidak menghasilkan hasil yang jelas karena data yang tidak konsisten dan heterogenitas dalam desain penelitian dan pilihan probiotik (73) .

Ulasan Hati-hati literatur (74-77) mendukung khasiat L. rhamnosus GG dan probiotik campuran-ketegangan dalam pencegahan dan pengobatan AAD pada anak-anak dan orang dewasa tetapi tidak dalam pengobatan infeksi C. difficile, sedangkan S. boulardii tidak efektif atau hanya cukup efektif dalam pencegahan AAD tetapi lebih manjur dalam pencegahan dan pengobatan diare C. difficile terkait.

Sebagai kesimpulan, tampaknya ada peran potensial untuk probiotik dalam pencegahan AAD. Hal yang sama berlaku untuk diare selama terapi triple untuk H. pylori pemberantasan. Secara khusus, S. boulardii mungkin efektif sebagai tambahan dalam pengobatan C. difficile diare terkait.

Diare pada pasien tabung-makan

Diare merupakan komplikasi yang sering di makan tabung enteral. Alasan untuk ini banyak ragamnya, namun efektivitas probiotik telah sedikit dipelajari untuk saat ini. Meskipun administrasi S. boulardii tidak mengurangi frekuensi diare pada pasien sakit kritis tabung-makan dari 20% dari hari makanan enteral dalam plasebo menjadi 14% pada kelompok perlakuan (P <0,01) di acak, placebo-controlled ( 78), persiapan campuran strain L. acidophilus ditambah L. delbrückii ssp. bulgaricus tidak berpengaruh pada frekuensi atau kejadian diare pada subyek yang tabung-makan <5 d (79).

Sebagai kesimpulan, pada saat ini tidak ada cukup bukti dari uji klinis untuk merekomendasikan penggunaan probiotik dalam pencegahan diare pada pasien tabung-makan.

Diare pada mata pelajaran immunocompromised

Kemo-dan radioterapi sering menyebabkan gangguan parah pada sistem kekebalan tubuh dan mikroflora usus adat disertai dengan diare dan / atau jumlah sel meningkat dari cetakan Candida albicans pada saluran pencernaan dan organ tubuh lainnya. Efek samping yang terbantu dengan pemberian bakteri probiotik sebelum dan selama kemo-(80) atau radioterapi (81,82).

Apakah konsumsi secara teratur probiotik diberikannya efek menguntungkan pada pasien HIV belum diteliti sampai sekarang, tetapi telah menunjukkan bahwa produk probiotik yang ditoleransi dengan baik oleh pasien (83).

Kesimpulannya, meskipun hasil beberapa penelitian menunjukkan bahwa probiotik dapat efektif dalam pencegahan radiasi diare, tidak ada cukup bukti dari uji klinis untuk merekomendasikan penggunaan profilaksis atau terapi probiotik dalam mata pelajaran immunocompromised.

Penyakit radang usus

Meskipun penyebab pasti mereka belum sepenuhnya dipahami, gangguan mikroflora usus asli dan stimulasi mekanisme imunologi proinflamasi tampaknya memainkan peran dalam sejumlah penyakit inflamasi usus. Oleh karena itu, berbagai upaya telah dilakukan untuk meningkatkan kesehatan dan kesejahteraan pasien yang terkena oleh administrasi probiotik dengan sifat antiinflamasi dan berdampak positif terbukti pada flora usus. Penyelidikan ekstensif telah dilakukan pada efek probiotik non-pangan, khususnya strain patogenik Escherichia coli.

Studi pada hewan percobaan memberikan petunjuk tentang aplikasi potensi lactobacilli, bifidobacteria, atau Lactococcus lactis untuk mencegah atau mengobati kolitis (84-88).

Pasien dengan penyakit radang usus (penyakit Crohn, ulcerative colitis, diverticulitis, necrotizing enterocolitis, atau peradangan dari kantong ileum setelah kolektomi) juga menunjukkan respon positif terhadap probiotik seperti LGG, E. coli Nissle 1917, atau persiapan kultur campuran yang mengandung 4 strain lactobacilli, 3 strain bifidobacteria, dan Streptococcus thermophilus (VSL # 3). Efek yang menguntungkan itu penurunan ekspresi penanda inflamasi ex vivo (89), peningkatan respon imun (90), peningkatan fungsi barrier usus (91), pemeliharaan remisi (92-96), dan konsumsi obat yang lebih rendah (92,97) . Semua dalam semua gejala yang lebih sedikit dan kualitas hidup yang lebih tinggi dari anak-anak dan pasien dewasa yang diamati, meskipun terutama dalam studi awal (98). Dalam penelitian lain LGG dan lainnya probiotik gagal untuk membujuk atau mempertahankan remisi dan tidak memperpanjang waktu untuk kambuh baru dalam penyakit Crohn (99-102). Hal ini dibahas secara lebih rinci dalam artikel oleh Sheil et al. dalam masalah ini.

Sebagai kesimpulan, mengumpulkan bukti dari acak, terkontrol, namun studi klinis yang relatif kecil menunjukkan potensi probiotik untuk mendorong atau mempertahankan remisi pada penyakit inflamasi usus. Secara khusus, persiapan regangan campuran laktobasilus ditambah bifidobacteria efektif dalam ulcerative colitis dan pouchitis. Namun, penyelidikan lebih lanjut dan wawasan yang lebih dalam peran mikroflora autochthonal dan sistem immmune tuan rumah, menargetkan untuk efek probiotik, dalam perkembangan penyakit radang usus diperlukan.

Pertumbuhan bakteri usus kecil

Keadaan tertentu seperti kurangnya produksi asam lambung (anacidity), extented waktu transit gastrointestinal, reseksi usus kecil, atau, paling sering, gagal ginjal terminal dapat menyebabkan pertumbuhan berlebihan dari strain bakteri tunggal di usus kecil dan meningkat, sebagian konsentrasi mengancam jiwa asam D-laktat dan metabolit toksik dari metabolisme protein bakteri. Hanya beberapa pendekatan yang berhasil untuk normalisasi mikroflora usus kecil telah dilaporkan (103), misalnya, penurunan frekuensi diare (104) setelah pemberian L. acidophilus dan L. casei pada pasien dengan pertumbuhan bakteri yang berlebihan usus kecil.

Sebagai kesimpulan, uji klinis beberapa dilaporkan belum cukup untuk merekomendasikan penggunaan probiotik dalam pengobatan pertumbuhan bakteri yang berlebihan usus kecil.

Irritable bowel syndrome

Kolon irritable adalah gangguan fungsional dari usus besar tanpa dibuktikan penyimpangan biokimia atau struktural dan ditandai dengan sakit perut intermiten dan suksesi bolak diare dan sembelit. Laporan mengenai pengaruh probiotik dalam gangguan ini masih agak kontradiktif. Meskipun dalam beberapa percobaan modulasi positif dari flora usus, gangguan motilitas kurang, dan pengentasan diare fungsional ditemukan (105-109), acak studi, plasebo-terkontrol pada 362 pasien wanita perawatan primer dengan IBS menunjukkan peningkatan disfungsi usus dan gejala lain hanya jika 108 cfu dari beku-kering bakteri probiotik B. infantis spek. diberikan, tetapi tidak pada setiap tingkat dosis lainnya (110). Penelitian lain gagal untuk mengkonfirmasi efek signifikan pada frekuensi tinja atau konsistensi (111-113), sehingga penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk maju dari temuan berharap untuk hasil yang konklusif (114-116).

Sebagai kesimpulan, karena jumlah kecil pasien, kepatuhan miskin, dan kekurangan metodologis lainnya, saat ini tidak ada cukup bukti dari uji klinis untuk merekomendasikan penggunaan rutin strain probiotik tertentu dalam pengobatan IBS.

Pengaruh prebiotik

Prebiotik awalnya didefinisikan oleh Gibson dan Roberfroid (117) sebagai "bahan makanan nondigestible yang mempengaruhi host secara selektif merangsang pertumbuhan dan / atau kegiatan dari 1 atau sejumlah bakteri dalam usus besar, dan dengan demikian meningkatkan kesehatan tuan rumah," dan kriteria ini terpenuhi hanya oleh beberapa dicerna tetapi difermentasi karbohidrat (inulin, laktulosa, dan oligosakarida tertentu). Mereka telah didefinisikan ulang oleh kelompok yang sama (118; masalah ini) ". Selektif bahan fermentasi yang memungkinkan perubahan spesifik, baik dalam komposisi dan / atau kegiatan dalam mikroflora saluran cerna yang memberikan manfaat pada tuan kesejahteraan dan kesehatan" sebagai

Menurut para penulis ini, hanya 2 oligosakarida dicerna memenuhi kriteria untuk klasifikasi prebiotik sampai saat ini: 1) inulin dan inulin tipe fruktan, diproduksi oleh hidrolisis parsial inulin atau sintetis dari monomer, dan 2) (trans-) galactooligosaccharides. Investigasi di prebiotik kandidat lainnya sampai saat ini tidak menghasilkan informasi yang berarti cukup untuk membuat penilaian konklusif.

Karakteristik utama dari prebiotik adalah tahan terhadap enzim pencernaan dalam usus manusia tetapi fermentabilitas oleh mikroflora kolon, dan efek bifidogenic dan pH penurun (119, 120). Dengan efek ini terakhir prebiotik menghambat strain tertentu dari bakteri patogen potensial, terutama Clostridium, dan mencegah diare (121). Kombinasi simbiosis inulin ditambah dengan L. plantarum oligofructose ditambah B. bifidum meningkatkan pertumbuhan bifidobacteria tetapi menghambat strain patogen manusia Campylobacter jejuni, E. coli, dan Salmonella enteritidis in vitro lebih dari karbohidrat lainnya diuji (122). Demikian pula, kombinasi trans-galactooligosaccharides ditambah bifidobacteria memang melindungi tikus terhadap infeksi mematikan dengan Salmonella enterica serovar typhimurium (123). Sebuah simbiosis terdiri dari probiotik L. paracasei saring dan oligofructose meningkatkan jumlah Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Jumlah anaerob, aerob dan jumlah dalam tinja weanling babi secara signifikan lebih dari murni L. plantarum persiapan dan secara signifikan penurunan konsentrasi tinja dari Clostridium spp. dan Enterobacterium spp. dibandingkan dengan kelompok kontrol (124). Inulin dan oligofructose (125) atau pengobatan prebiotik dengan kecambah barley bahan makanan (126) memiliki efek menguntungkan pada kolitis eksperimental dan komposisi mikroflora usus tikus. Galactooligosaccharides, di sisi lain, gagal untuk melemahkan peradangan pada kolitis eksperimental pada tikus (127).

Meskipun hasil yang menjanjikan pada binatang percobaan, tidak ada laporan penggunaan preventif atau terapeutik sukses prebiotik pada pasien dengan diare dan / atau penyakit radang usus. Ini mungkin akibat dari efek samping seperti gas, borborygmus, nyeri, atau diare, yang kadang-kadang dapat diamati ketika dosis terapi prebiotik diberikan kepada subjek yang sangat sensitif, pasien IBS, atau dalam kasus flora usus kesalahan adaptasi. Di AAD, efek bifidogenic prebiotik dapat ditekan dengan antibiotik.

Namun, ketika jumlah kecil (2 g / d) oligofructose atau plasebo (maltodekstrin) yang diberikan selama 4 minggu sampai 35 bayi sehat (usia 6-24 bulan), jumlah yang lebih besar dari bifidobacteria (NS) dan angka yang lebih rendah dari clostridia (P <0,05) ditemukan pada tinja. Sedikit anak-anak yang menderita diare, dan episode diare sedikit diamati, di oligofructose dibandingkan dengan kelompok plasebo (0 vs 3 anak-anak dan 0 vs 13 episode, P <0,05). Episode signifikan lebih sedikit gas dalam perut (4 vs 27), muntah (0 vs 10), dan demam (5 vs 13) yang diamati pada kelompok oligofructose juga (128). Selanjutnya, permen terhidrolisa sebagian guar, seorang bifidogenic, larut dalam air, serat nongelling, gejala membaik dalam sembelit-dominan dan diare-IBS (129).

Dalam penelitian lain efek prebiotik pada diare adalah kurang jelas. Pemberian dari 12 g / d oligofructose selama terapi antibiotik mengurangi terjadinya kambuh berhasil diobati C. difficile diare terkait sampai 8%, dibandingkan dengan 34% pada kontrol (P <0001) (130), tetapi jumlah yang sama oligofructose gagal untuk melindungi subyek lanjut usia yang menerima antibiotik spektrum luas dari AAD (pengembangan diare di 56 dari 215 di oligofructose dan di 60 dari 220 pasien pada kelompok plasebo) (131). Dan 10 g / d oligofructose (diberikan 2 minggu sebelum dan selama perjalanan 2-minggu) hanya cukup sukses dalam mencegah diare wisatawan, mengurangi persentase subyek dengan serangan diare sampai 11% dibandingkan dengan 20% pada kelompok plasebo (P = 0,08) (132).

Studi klinis lain gagal menunjukkan penurunan yang signifikan dari diare pada IBS (133), diare menular infantil (134), dan AAD pada anak-anak (135).

Dalam kesimpulan, walau ditetapkan efek positif inulin, oligofructose, dan galactooligosaccharides pada mikroflora usus, dan meskipun beberapa hasil yang menjanjikan pada binatang percobaan, tidak ada cukup bukti untuk merekomendasikan medis prebiotik untuk pencegahan atau pengobatan diare.

Catatan kaki

↵ 1 Diterbitkan sebagai suplemen untuk The Journal of Nutrition. Artikel-artikel yang termasuk dalam suplemen ini berasal dari presentasi dan diskusi di Dairy KTT Dunia 2003 dari Dairy Federation (IDF) di IDF / FAO simposium bersama berjudul "Pengaruh Probiotik dan Prebiotik Kesehatan Evaluasi Pemeliharaan-Kritis Bukti, "yang diselenggarakan di Bruges, Belgia. Artikel-artikel dalam publikasi ini direvisi pada bulan April 2006 untuk memasukkan informasi yang relevan dan tepat waktu tambahan, termasuk kutipan penelitian terbaru tentang topik yang dibahas. Para editor tamu untuk publikasi suplemen adalah Michael de Vrese dan J. Schrezenmeir. Tamu Editor pengungkapan: M. de Vrese dan J. Schrezenmeir tidak memiliki konflik kepentingan dalam hal keuangan atau hibah saat diterima dari IDF. J. Schrezenmeir adalah IDF pengamat untuk Codex Alimentarius tanpa kepentingan finansial. Para editor telah menerima hibah atau kompensasi untuk layanan, seperti kuliah, dari perusahaan berikut bahwa pasar pro-dan prebiotik: Bauer, Danone, Danisco, Ch. Hansen, Merck, Müller Perah, Morinaga, Nestec, Nutricia, Orafti, Valio, dan Yakult.

↵ 2 Penulis pengungkapan: tidak ada hubungan untuk mengungkapkan.

↵ 5 Singkatan yang digunakan: AAD, diare terkait antibiotik, Galt, jaringan limfoid usus-terkait, IBS, sindrom iritasi usus, LGG, Lactobacillus rhamnosus GG.

Bagian sebelumnya

SASTRA PUSTAKA

1. ↵ Coconnier MH, Lievin V, Bernet-Camard MF, Hudault S, Servin AL. Efek antibakteri dari menaati manusia Lactobacillus acidophilus LB regangan. Antimicrob Agen Chemother. 1997; 41:1046-52. Abstrak / GRATIS Teks Penuh

2. Hudault S, Lievin V, Bernet-Camard MF, Servin AL. Aktivitas antagonis diberikan in vitro dan in vivo dengan Lactobacillus casei (strain GG) terhadap infeksi Salmonella typhimurium C5. Appl Environ Microbiol. 1997; 63:513-8. Abstrak / GRATIS Teks Penuh

3. ↵ Gopal PK, Prasad J, Smart J, Gill HS. In vitro sifat kepatuhan Lactobacillus rhamnosus dan Bifidobacterium lactis DR20 DR10 strain dan aktivitas antagonis mereka terhadap Escherichia coli enterotoksigenik. Int J Microbiol Makanan. 2001; 67:207-16. CrossRefMedline

4. ↵ De Keersmaecker SC, Verhoeven TL, Desair J, Vanderleyden J, Nagy I. aktivitas antimikroba kuat Lactobacillus rhamnosus GG terhadap Salmonella typhimurium adalah karena akumulasi asam laktat. Janin Microbiol Lett. 2006; 259:89-96. CrossRefMedline

5. ↵ Eizaguirre I, Urkia NG, Asensio AB, Zubillaga I, Zubillaga P, Vidales C, Garcia-Arenzana JM, Aldazabal P. suplemen probiotik mengurangi risiko translokasi bakteri pada sindrom usus pendek eksperimental. J Pediatr Surg. 2002; 37:699-702. CrossRefMedline

6. ↵ Mangell P, Nejdfors P, Wang M, Ahrne S, Westrom B, Thorlacius H, Jeppsson B. Lactobacillus plantarum 299v menghambat Escherichia coli-induced permeabilitas usus. Dig Dis Sci. 2002; 47:511-6. CrossRefMedline

7 ↵ Bengmark S. Econutrition dan pemeliharaan kesehatan:. Sebuah konsep baru untuk mencegah peradangan, ulserasi dan sepsis. Clin Nutr. 1996; 15:1-10. Medline

8. Coakley M, Ross RP, Nordgren M, G Fitzgerald, Devery R, ​​Stanton C. Konjugasi asam linoleat biosintesis oleh spesies Bifidobacterium manusia yang diturunkan. J Appl Microbiol. 2003; 94:138-45. CrossRefMedline

. Susu ↵ Fonden R, G Mogensen, Tanaka R, Salminen S. 9 Budaya yang mengandung produk-efek pada mikroflora usus, nutrisi manusia dan kesehatan: pengetahuan saat ini dan perspektif masa depan. Bull. Int Dairy Fed. 2000; 352:1-30.

10. Haskard CA, El-Nezami HS, Kankaanpää PE, Salminen S, Ahokas JT. Permukaan mengikat aflatoksin B1 oleh bakteri asam laktat. Appl Environ Microbiol. 2001; 67:3086-91. Abstrak / GRATIS Teks Penuh

11 ↵ Oatley JT, Rarick MD, Ji GE, Linz JE.. Mengikat aflatoksin B1 ke bifido in vitro. J Food Prot. 2000; 63:1133-6. Medline

12 ↵ Gill HS, Shu Q, Lin H, Rutherfurd KJ, Palang ML.. Perlindungan terhadap pemindahan infeksi Salmonella typhimurium pada tikus dengan memberi makan immuno-meningkatkan probiotik Lactobacillus rhamnosus ketegangan HN001. Med Microbiol Immunol (Berl). 2001; 190:97-104. Medline

13 ↵ Lu L, Walker WA.. Interaksi patologis dan fisiologis bakteri dengan epitel pencernaan. Am J Clin Nutr. 2001; 73: S1124-30. Medline

14 ↵ Marteau P, Cuillerier E, Meance S, Gerhardt MF, Myara A, Bouvier M, Bouley C, Tondu F, G Bommelaer, Grimaud JC.. Bifidobacterium animalis DN-173 galur 010 mempersingkat waktu transit kolon pada wanita sehat: double-blind, acak, studi terkontrol. Aliment Pharmacol Ther. 2002; 16:587-93. CrossRefMedline

15 ↵ Mattar AF, Teitelbaum DH, Drongowski RA, Yongyi F, Harmon CM, Coran AG.. Probiotik up-mengatur ekspresi gen musin MUC-2 dalam model kultur sel Caco-2. Pediatr Surg Int. 2002; 18:586-90. CrossRefMedline

16 ↵ de Vrese M, Stegelmann A, B Richter, Fenselau S, Laue C, Schrezenmeir J. Probiotik-kompensasi atas kekurangan laktase.. Am J Clin Nutr. 2001; 73:421 S-9S. Abstrak / GRATIS Teks Penuh

17 ↵ de Vrese M, Kuhn C, Titze A, Lorenz A, Suhr M, Barth CA, Schrezenmeir J. [Pengaruh regangan dan kelangsungan hidup lactobacilli dalam produk susu fermentasi pada pencernaan laktosa] Akt Ernähr-Med.. 1997; 22:44.

18 ↵ Suhr M, de Vrese M, Barth CA.. [Membedakan studi tentang aktivitas β-galaktosidase dari host dan mikroflora setelah asupan yoghurt] Milchwissenschaft. 1995; 50:629-33.

19 ↵ Zhong Y, Priebe MG, Vonk RJ, Huang CY, Antoine JM, Ia T, Harmsen HJ, Welling GW.. Peran mikrobiota kolon dalam intoleransi laktosa. Dig Dis Sci. 2004; 49:78-83. Medline

20 ↵ Levri KM, Ketvertis K, Deramo M, Merenstein JH, D'Amico F. Apakah probiotik mengurangi intoleransi laktosa dewasa?. Sebuah tinjauan sistematis. J Fam Pract. 2005; 54:613-20. Medline

21. ↵ Isolauri E, Juntunen M, Rautanen T, Sillanaukee P, Koivula T. Sebuah strain Lactobacillus manusia (Lactobacillus casei strain GG sp.) Mempromosikan pemulihan dari diare akut pada anak-anak. Pediatrics. 1991; 88:90-7. Abstrak / GRATIS Teks Penuh

22. Saavedra JM, Bauman NA, oung I, Perman JA, Yolken RH. Feeding Bifidobacterium bifidum dan Streptococcus thermophilus pada bayi di rumah sakit untuk pencegahan diare dan penumpahan rotavirus. Lancet. 1994; 344:1046-9. CrossRefMedline

23. Sugita T, Togawa M. Efficiacy Lactobacillus bubuk persiapan Biolactis pada anak dengan rotavirus enteritis. Jepang J Ped. 1994; 47:2755-62.

24. Isolauri E, Joensuu J, Suolamalainen H, Luomala M, Vesikari T. Peningkatan imunogenesitas oral DxRRV reassortant vaksin rotavirus oleh Lactobacillus casei GG. Vaksin. 1995; 13:310-2. CrossRefMedline

25. Majamaa H, Isolauri E, Saxelin M, Vesikari T. Bakteri asam laktat dalam pengobatan gastroenteritis rotavirus akut. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1995; 20:333-8. Medline

26. Shornikova AV, Casas IA, Isolauri E, Vesikari T. Lactobacillus reuteri sebagai agen terapeutik pada diare akut pada anak-anak. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1997; 24:399-404. CrossRefMedline

27. Rechkemmer G, Holzapfel W, Haberer P, Wollowski I, Kolam-Zobel BL, Watzl B. Beeinflussung der Darmflora durch Ernährung. Dalam: Deutsche Gesellschaft für Ernährung e. V., Editor. Ernährungsbericht 2000. Frankfurt am Main (Jerman): Druckerei Heinrich; 2000. p. 259-86.

28. Szajewska H, ​​Kotowska M, Mrukowicz JZ, Armanska M, Mikolajczyk W. Keberhasilan Lactobacillus GG dalam pencegahan diare nosokomial pada bayi. J Pediatr. 2001; 138:361-5. CrossRefMedline

29. Chandra RK. Pengaruh Lactobacillus pada insiden dan keparahan diare rotavirus akut pada bayi. Sebuah studi plasebo-terkontrol double-blind prospektif. Nutr Res. 2002; 22:65-9.

30. Rosenfeldt V, Michaelsen KF, Jakobsen M, Larsen CN, Moller PL, Pedersen P, Tvede M, Weyrehter H, Valerius NH, Paerregaard A. Pengaruh strain probiotik Lactobacillus pada anak-anak dirawat di rumah sakit dengan diare akut. Pediatr Menginfeksi Dis J. 2002; 21:411-6. CrossRefMedline

(Yania  Febsi)

jurnal 5

Faktor gizi dan Penyakit Infeksi Kontribusi Anemia antara Ibu Hamil dengan Human Immunodeficiency Virus di Tanzania1

Gretchen Antelman, Gernard I. Msamanga *, Donna Spiegelman, Ernest JN * Urassa, Raymond Narh, David J. Hunter, dan Wafaie W. Fawzi2

+ Afiliasi Penulis

Departemen Nutrisi, biostatistik dan Epidemiologi, Harvard School of Public Health, Boston, MA, 02115, dan

* Departemen Kesehatan Masyarakat dan Obstetri dan Ginekologi, Muhimbili University College of Health Sciences, Dar es Salaam, Tanzania

↵ 2To siapa korespondensi dan cetak ulang permintaan harus ditangani.

Abstrak

Tujuan dari penelitian ini adalah cross-sectional untuk mengidentifikasi faktor risiko anemia pada human immunodeficiency virus (HIV)-perempuan hamil yang positif di Dar es Salaam, Tanzania. Baseline data dari 1.064 perempuan yang terdaftar dalam percobaan klinis pada pengaruh suplementasi vitamin pada infeksi HIV diperiksa untuk mengidentifikasi faktor-faktor penentu potensi anemia. Hemoglobin rata-rata (Hb) tingkat adalah 94 g / L, dan prevalensi anemia berat (Hb <85 g / L) adalah 28%, 83% dari wanita memiliki Hb <110 g / L. Kekurangan zat besi dan penyakit menular tampaknya menjadi penyebab utama anemia. Asosiasi independen yang signifikan dengan anemia berat diamati untuk wanita dengan indeks massa tubuh (BMI) <19 kg/m2 dibandingkan dengan wanita dengan BMI> 24 kg/m2 [odds ratio (OR) 3,13, 95% confidence interval (CI): 1.37- 7.14), parasit malaria kepadatan> 1000/mm3 (OR 2.70, CI: 1,58-4,61) dibandingkan dengan wanita tanpa parasit, tanah makan selama awal kehamilan (OR 2,47, CI: 1,66-3,69); jumlah CD4 <200/μL dibandingkan dengan jumlah CD4> 500/μL (OR 2.70, CI: 1,42-5,12), dan kadar serum retinol <70 umol / L (OR 2,45, CI: 1,44-4,17) dibandingkan dengan wanita dengan tingkat retinol> 1,05 umol / L. Faktor risiko yang paling signifikan yang terkait dengan anemia berat pada populasi ini dapat dicegah. Rekomendasi kesehatan masyarakat termasuk peningkatan efektivitas suplementasi besi dan manajemen malaria selama kehamilan, dan memberikan pesan-pesan pendidikan kesehatan yang meningkatkan kesadaran akan konsekuensi gizi berpotensi merugikan makan tanah selama kehamilan.

anemia defisiensi besi HIV kehamilan Tanzania

Anemia selama kehamilan merupakan faktor penting yang terkait dengan peningkatan risiko untuk hasil yang buruk kehamilan (Allen 1997) dan morbiditas dan kematian ibu di negara berkembang (Koblinsky 1995, Schwartz dan Thurnau 1995). Infeksi dengan human immunodeficiency virus (HIV) 3 selama kehamilan dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian ibu anemia terkait dalam mengembangkan pengaturan negara karena meningkatnya keparahan anemia atau efek gabungan dari anemia dan infeksi lain (McDermott et al. 1996 ). Anemia juga telah dikaitkan dengan perkembangan penyakit HIV (Moore 1999) dan peningkatan risiko kelahiran prematur (Murphy et al. 1986, Scholl et al. 1992). Kelahiran prematur merupakan faktor risiko penularan vertikal (John dan Kreiss 1996, Minkoff et al. 1995).

Di Dar es Salaam, Tanzania, penelitian secara konsisten melaporkan prevalensi anemia [hemoglobin (Hb) <110 g / L] dari ~ 60% di kalangan perempuan membuat pengaturan untuk perawatan antenatal (Massawe et al. 1996, dan 1999a). Anemia tercatat sebagai penyebab langsung dari> 20% kematian ibu dan penyebab penting untuk tambahan 18% kematian ibu yang melahirkan di Muhimbili Medical Center, yang terbesar pengajaran dan rujukan rumah sakit di Dar es Salaam, Tanzania (Justesen 1985).

Penelitian terbaru di Afrika Timur telah melaporkan hubungan antara anemia dan infeksi HIV (Steketee et al 1993, Zucker et al, 1994.)., Namun data ini tidak dikelompokkan berdasarkan tingkat keparahan penyakit, dengan demikian, tidak jelas apakah ada asosiasi antara anemia dan infeksi HIV tidak bergejala. Kebanyakan penelitian dari negara maju menunjukkan bahwa prevalensi anemia terkait HIV, karena reaksi autoimun, reaksi obat atau gangguan eritropoiesis, meningkat sebagai penyakit HIV berlanjut (Doweiko 1993, Zon et al. 1987). Dalam populasi dengan resiko tinggi terkena penyakit menular, terutama malaria, lingkaran setan infeksi, gangguan imunitas dan anemia dapat menyebabkan hubungan yang lebih kuat antara infeksi HIV dan anemia pada tahap awal penyakit. Dengan demikian, epidemiologi anemia pada ibu terinfeksi HIV di negara berkembang kemungkinan akan sangat berbeda dari yang di negara yang lebih maju. Dalam pengaturan ini, anemia dapat dikaitkan dengan pengembangan bergegas infeksi HIV. Sebuah studi terkini tentang literatur menunjukkan ada penelitian yang dipublikasikan pada epidemiologi infeksi anemia dan HIV di kalangan ibu hamil. Tujuan dari makalah ini adalah untuk mengetahui prevalensi anemia pada ibu hamil yang terinfeksi HIV di trimester kedua mereka di Dar es Salaam, Tanzania, dan untuk mengidentifikasi faktor risiko yang terkait dengan anemia.

BAHAN DAN METODE

Subyek dan metode lapangan.

Dari April 1995 sampai dengan Juli 1997, 1083 wanita hamil yang terinfeksi HIV yang terdaftar dalam acak, terkontrol, percobaan klinis double-blind yang berkelanjutan yang dirancang untuk menguji pengaruh suplementasi vitamin pada penularan perinatal infeksi HIV dan perkembangan penyakit. Metode rinci dijelaskan di tempat lain (Fawzi et al. 1999). Secara singkat, ibu hamil yang HIV-positif direkrut pada salah satu dari empat rumah sakit kabupaten di Dar es Salaam. Setelah konseling pasca tes, menyetujui wanita yang <27 minggu kehamilan selesai (dari periode menstruasi terakhir) secara acak dan diikuti selama kehamilan, persalinan dan pada Medical Center Muhimbili di kota.

Pada kunjungan pendaftaran, spesimen dikumpulkan untuk menentukan Hb, jumlah T-limfosit (CD4, CD8, CD3 subset), dan infeksi Plasmodium falciparum malaria, radang usus besar (Trichuris trichiura, Strongyloides, Ascaris lumbricoides) atau Schistosoma hematobium. Wanita diwawancarai oleh terlatih (perawat) asisten peneliti untuk mendapatkan informasi tentang usia, riwayat kehamilan, status sosial ekonomi, morbiditas selama kehamilan dan dilaporkan sendiri geophagia (pica) perilaku, yang didefinisikan sebagai makan tanah liat selama kehamilan mereka.

Metode laboratorium.

Anemia didefinisikan sebagai Hb <110 g / L dan anemia berat didefinisikan sebagai Hb <85 g / L, sesuai dengan nasional titik cut-off untuk rujukan ke tingkat kabupaten di Tanzania (Massawe et al. 1999a). Darah vena dikumpulkan ke EDTA Vacutainers untuk penyelidikan hematologi, tebal dan tipis film darah untuk parasitologi, dan jumlah limfosit-T. Sampel tinja dikumpulkan dari pasien yang diinstruksikan untuk menyediakan bangku tanpa kontaminasi dengan air atau air seni. Ditunjuk teknisi laboratorium senior dalam Departemen Hematologi dan Parasitologi dari Laboratorium Patologi Sentral Muhimbili Medical Center ditugaskan untuk memeriksa semua spesimen dari penelitian ini. Persediaan laboratorium dan reagen yang disediakan oleh studi ini bila diperlukan.

Selama bagian awal penelitian, hemoglobin diukur menggunakan CBC5 Coulter Konter (Coulter Corporation, Miami, FL), namun karena kerusakan mesin, metode pengukuran hemoglobin diubah dengan metode cyanmethaemoglobin menggunakan Colorimeter sebuah (Corning, Corning, NY ). Tingkat sedimentasi eritrosit (ESR) ditentukan dengan menggunakan metode Westergren.

Untuk mendapatkan perkiraan proporsi perempuan dengan karakteristik sugestif kekurangan zat besi, kekurangan folat atau penyebab lain anemia, film darah tipis dengan Leishman itu noda dipersiapkan untuk morfologi sel darah merah. Karakteristik sel (yaitu, anisocytosis, poikilocytosis, hypochromasia, hyperchromasia, microcytosis, macrocytosis, normokromik normositik dan) diklasifikasikan ke dalam lima tingkat keparahan dikodekan sebagai "absen", "+", "+ +", "+ + +" dan " + + + +. "sesuai Setiap tingkat dengan proporsi sel diamati dalam bidang tertentu yang menunjukkan karakteristik tertentu, seperti hypochromasis, microsytosis dan macrocytosis. Dengan demikian, berarti tidak ada bahwa tidak ada sel-sel dari karakteristik tertentu terlihat di lapangan, + menunjukkan bahwa kurang dari seperempat dari sel-sel di lapangan abnormal; + + menunjukkan bahwa seperempat sampai setengah yang abnormal, + + + menunjukkan satu setengah sampai tiga perempat sel yang abnormal, dan + + + + menunjukkan bahwa lebih dari tiga perempat abnormal. Sebuah sistem klasifikasi berdasarkan morfologi sel darah merah digunakan untuk menggambarkan tingkat kekurangan zat besi yang disarankan pada populasi ini. Kekurangan zat besi didefinisikan secara luas sebagai tanda-tanda hypochromasia, tetapi kemudian dibagi lagi menjadi tiga tingkatan. Tingkat pertama hanya melibatkan wanita dengan berat hypochromasia dan microcytosis ("+ +" atau lebih tinggi), tingkat kedua termasuk wanita dengan hypochromasia kurang parah dan microcytosis, dan tingkat ketiga termasuk wanita dengan hypochromasia tapi tidak ada microcytosis. Wanita dengan sel normositik normokromik dan (tanpa anisocytosis atau hypochromisia) digolongkan sebagai "normal", wanita yang tersisa dengan beberapa karakteristik sel abnormal diklasifikasikan ke dalam kelompok "lain" (Dacie dan Lewis 1991).

Infeksi P. falciparum parasit malaria diidentifikasi dan diukur menggunakan film darah kedua tipis dan tebal dengan Giemsa staining untuk setiap pasien (hampir semua infeksi malaria P. falciparum). Tingkat kepadatan parasit per milimeter kubik (mm3) diperkirakan dari menghitung jumlah parasit dalam 300 sel darah putih dan dengan asumsi jumlah leukosit 8000/mm3 darah (Molineaux et al. 1988).

Spesimen tinja pertama kali diperiksa makroskopik untuk karakteristik umum (nanah, lendir, darah) dan cacing. Kotoran kemudian disiapkan untuk pemeriksaan mikroskopis menggunakan preparat basah saline untuk mendeteksi telur, larva trofozoit dan kista protozoa, diikuti oleh yodium preparat basah untuk identifikasi kista. Teknik Konsentrasi formalin-eter digunakan untuk identifikasi lebih lanjut dari telur, larva dan kista. Infeksi cacing digolongkan sebagai ada atau tidak ada.

Bagian T-limfosit mutlak penghitungan CD4 +, CD8 + dan CD3 sel dilakukan dengan menggunakan sistem FACScount (Becton-Dickinson, San Jose, CA) oleh teknisi yang terlatih yang bekerja di Departemen Mikrobiologi dari Muhimbili University College of Health Sciences. Kadar serum retinol diukur menggunakan HPLC (Bieri et al. 1979) pada sampel plasma, yang disimpan dalam freezer -70 ° C sampai pengiriman ke Harvard University untuk analisis laboratorium.

Manajemen data dan analisis statistik.

Sebanyak 1.064 wanita memiliki pengukuran hemoglobin dasar lengkap dan dimasukkan dalam analisis ini. Data dirangkum dengan menggunakan tabel frekuensi dan tabulasi silang antara faktor risiko yang dipilih dan adanya anemia. Model regresi logistik univariat digunakan untuk memperkirakan odds ratio disesuaikan (OR) antara faktor risiko dan anemia dan untuk menentukan signifikansi statistik mereka. The Wilcoxon rank sum test digunakan untuk menguji hubungan antara variabel univariat terus menerus bunga dan anemia. Variabel dengan nilai-P ≤ 0,20 diperkenalkan ke dalam model regresi logistik dan linier multivariat (SAS / STAT, Versi 6.12, SAS Institute, Cary, NC) untuk memperkirakan independen ATAU menggambarkan hubungan faktor risiko dengan anemia berat (Hb <85 g / L) dan anemia (Hb <110 g / L). Metode pengukuran hemoglobin termasuk dalam semua model sebagai variabel penyesuaian dikotomis sama dengan metode 1 (X1 = 1) atau metode 2 (X1 = 0). Pengganggu karena usia kehamilan dikontrol oleh dimasukkan dalam semua model sebagai variabel kontinyu (hari sejak menstruasi terakhir normal). Disesuaikan ATAU menggambarkan hubungan antara pengukuran antropometri [indeks massa tubuh (BMI), lingkar lengan tengah atas (LILA) dan berat] dan anemia diperkirakan dalam model terpisah untuk menghindari masalah kolinearitas. Variabel dipertahankan dalam model regresi disesuaikan akhir jika mereka memiliki P-value ≤ 0,10, atau jika mereka mempengaruhi perkiraan dari variabel lain dalam model. Nilai adalah sarana ± SD atau persentase.

Ethical clearance.

Data yang dikumpulkan untuk analisis ini dikumpulkan sebagai bagian dari percobaan yang lebih besar dari suplemen vitamin dilakukan di Dar es Salaam sebagai kolaborasi antara Muhimbili University College of Health Sciences (MUCHS) dan Harvard University School of Public Health. Protokol penelitian telah disetujui oleh Penelitian dan Publikasi Komite MUCHS, Komite Etik dari AIDS Control Program Nasional Departemen Tanzania Kesehatan dan Institutional Review Board dari Harvard School of Public Health.

HASIL

Lebih dari 90% dari peserta yang terdaftar sebelum 25 minggu kehamilan. Usia rata-rata peserta adalah 25 ± 5. Mayoritas (77%) dari perempuan telah menyelesaikan 5-8 y pendidikan dasar, tetapi 8% tidak sekolah formal. Sebagian besar (83%) dari perempuan dalam perkawinan monogami atau kumpul kebo dengan pasangan mereka, dan hampir tiga perempat (73%) tidak bekerja di luar rumah. Sekitar sepertiga (34%) adalah primipara. Lebih dari 80% dari kelompok studi diklasifikasikan pada tahap I infeksi HIV berdasarkan kriteria WHO, 18% dalam tahap II dan <1% berada di stadium III penyakit HIV. Ciri-ciri deskriptif sampel disajikan pada Tabel 1.

Hanya 5% dari perempuan memiliki BMI <19 kg/m2, tetapi 20% berat <50 kg. Hampir 5% dari sampel penelitian memiliki kadar serum retinol <0,35 umol / L, dan 30% memiliki tingkat antara 0,35 dan 0,69 umol / L. Prevalensi geophagia dilaporkan selama kehamilan ini adalah 28%. Sembilan belas persen dari peserta memiliki smear darah positif untuk infeksi P. falciparum, dan ~ 11% memiliki jumlah parasit> 1000/mm3. Hampir 13% dari subyek memiliki infeksi cacing tambang pada awal, meskipun prevalensi parasit lain adalah rendah (A. lumbricoides 6%, S. stercoralis 2%, S. hematobium 5%). Hanya 32% memiliki jumlah CD4> 500/μL, dan hampir 12% memiliki jumlah CD4 <200/μL.

Karakteristik deskriptif indeks hematologi, jumlah T-limfosit, dan tingkat serum retinol pada awal untuk seluruh sampel dan dengan tingkat anemia didefinisikan oleh Hb disajikan pada Tabel 2. Menggunakan kriteria WHO, prevalensi keseluruhan anemia selama kehamilan, yang didefinisikan sebagai Hb <110 g / L, adalah 83%, dan 7% dari wanita memiliki Hb <70 g / L. Dua puluh delapan persen wanita memiliki Hb <85 g / L. Tingkat Hb rata-rata perempuan dalam sampel adalah 94,2 g / L (SD = 16,8). Berarti jumlah CD4 dan tingkat serum retinol secara signifikan berkorelasi dengan Hb [Spearman (rs) = 0,10, P = 0,002 dan rs = 0,20, P = 0,0001, masing-masing], tapi CD8 + jumlah sel tidak berhubungan dengan hemoglobin (rs = 0,003 , P = 0,92, Tabel 2).

Indeks hematologi, jumlah T-sel dan kadar serum retinol untuk ibu hamil HIV-positif di Dar es Salaam Tanzania dan dengan tingkat anemia, n = 10641

Menurut sistem klasifikasi berdasarkan morfologi sel darah merah, 44% dari semua wanita menunjukkan beberapa bukti kekurangan zat besi (misalnya, hypochromasia pada tingkat "+2" dan microcytosis, 6,2%, hypochromasia <"+2" level dan microcytosis, 7,8%; hypochromasia pada setiap tingkat tetapi tidak ada microcytosis, 30,5%). Defisiensi folat, ditunjukkan oleh pengamatan sel-sel makrositik, tidak sangat umum (5%). Pengelompokan wanita menurut mereka morfologi sel darah merah menjadi tiga "tingkat" kekurangan zat besi yang disarankan sangat terkait dengan kadar hemoglobin dan berarti volume sel (MCV). Di antara perempuan dengan anemia berat (Hb <85 g / L),> 95% menunjukkan sel hipokromik dalam apusan darah mereka dan> 90% memiliki nilai MCV <80 fL (Tabel 3).

Asosiasi pada perempuan hamil yang HIV-positif di Dar es Salaam, Tanzania antara klasifikasi morfologi sel darah merah dan anemia kelompok risiko, MCV, ESR, CD4 + count, dan serum retinol, n = 1064

Final disesuaikan ATAU memprediksi anemia berat (Hb <85 g / L) disajikan pada Tabel 4. Setelah disesuaikan dengan dampak dari variabel lain dalam model, karakteristik latar belakang hanya tersisa terkait dengan anemia berat adalah usia ibu <30 y, dan tidak memiliki pendidikan dibandingkan dengan pendidikan. Peserta dengan BMI <19 kg/m2 lebih dari tiga kali lebih mungkin untuk mengalami anemia berat dibandingkan dengan wanita yang BMI ≥ 24 kg/m2. Peningkatan kemungkinan sejenis anemia berat diamati untuk langkah-langkah lain status antropometri (berat badan <50 kg, LILA <22 cm). Perempuan yang melaporkan perilaku geophagous selama kehamilan saat ini lebih dari dua kali lebih mungkin untuk menjadi anemia berat dibandingkan dengan perempuan tanpa perilaku tersebut (Tabel 3).

Asosiasi faktor risiko Disesuaikan dengan prevalensi anemia parah [hemoglobin (Hb) <85 g / L] dan anemia (Hb <110 g / L) pada wanita hamil yang terinfeksi HIV di Dar es Salaam, Tanzania1

Tingkat serum retinol <0,70 umol / L secara signifikan terkait dengan meningkatnya kemungkinan anemia berat dibandingkan dengan wanita dengan tingkat> 1,05 umol / L. Dibandingkan dengan perempuan tanpa parasit malaria, orang-orang dengan kepadatan parasit> 1000 malaria parasites/mm3 hampir tiga kali lebih mungkin untuk mengalami anemia berat. Perempuan dengan jumlah CD4 <200/μL lebih mungkin menjadi anemia berat dibandingkan dengan perempuan dengan jumlah CD4 + count ≥ 500/μL (Tabel 4). Ketika ESR itu masuk ke dalam model penuh (sebagai variabel kategori), tingkat ESR> 16 mm / jam secara signifikan dan semakin dikaitkan dengan anemia berat.

Satu-satunya prediktor independen anemia didefinisikan sebagai Hb <110 g / L adalah geophagia, infeksi cacing tambang, tingkat serum retinol <0,70 umol / L dibandingkan dengan wanita dengan kadar serum retinol> 1,05 umol / L, dan jumlah CD4 <200/μL. ESR ini juga sangat terkait dengan anemia pada model terpisah mengontrol semua variabel lain yang menarik. Usia wanita, level, status antropometri pendidikan dan tingkat infeksi malaria tidak berhubungan secara signifikan dengan Hb <110 g / L baik dalam mentah atau analisis yang disesuaikan (Tabel 4).

Sebuah model regresi linier berganda digunakan untuk menentukan perkiraan besarnya hubungan antara variabel paparan dipilih dan kadar hemoglobin (g / L). Kurangnya pendidikan dikaitkan dengan kadar hemoglobin> 6 g / L lebih rendah [95% confidence interval (CI): -10,64, 0,01]. Geophagia dikaitkan dengan hampir 5 g / L tingkat hemoglobin yang lebih rendah (95% CI: -8.20, -2.44). Rendah kadar serum retinol (<0,70 umol / L) dikaitkan dengan tingkat hemoglobin yang> 7 g / L lebih rendah (95% CI: -10,84, -4,02), dan serum retinol 0,70-1,04 umol / L sedikit terkait dengan tingkat yang> 3 g / L lebih rendah (95% CI: -5,97, 0,41). Malaria kepadatan parasit> 1000/mm3 dikaitkan dengan tingkat hemoglobin yang> 6 g / L lebih rendah dibandingkan dengan wanita tanpa parasit (95% CI: -10,97, 2.43). Jumlah CD4 <200/μL dikaitkan dengan penurunan hemoglobin> 5 g / L (95% CI: -10.10, -1.24).

PEMBAHASAN

Anemia selama kehamilan di Afrika Timur merupakan masalah kesehatan masyarakat yang penting karena efek yang merugikan pada kesehatan ibu dan anak. Di negara-negara dengan prevalensi tinggi infeksi HIV, anemia karena kekurangan gizi yang mendasari dapat ditingkatkan oleh infeksi parasit, kekebalan dikompromikan, dan konsekuensi hematologi peradangan kronis dan sistemik. Terinfeksi HIV ibu hamil membutuhkan perhatian khusus dan tindak lanjut untuk mengurangi risiko kematian ibu dan hasil yang merugikan kehamilan akibat efek anemia.

Dalam penelitian ini ibu hamil tanpa gejala terinfeksi HIV, kami menemukan bahwa 7% dari sampel memiliki tingkat Hb <70 g / L, dan lebih dari seperempat (28%) memiliki kadar hemoglobin <85 g / L, tingkat di mana rujukan dari fasilitas kesehatan perifer ke rumah sakit kabupaten ditunjukkan. Secara keseluruhan, 8 dari 10 perempuan menderita anemia (Hb <110 g / L). Ini prevalensi secara substansial lebih tinggi daripada yang dilaporkan dalam sebuah penelitian terbaru tentang> 2000 wanita hamil di Dar es Salaam yang tidak diskrining untuk infeksi HIV, yaitu, 4% memiliki tingkat Hb <70 g / L dan 18% memiliki tingkat Hb <85 g / L (Massawe et al. 1996). Pengaruh peningkatan beban infeksi pada eritropoiesis dapat menjelaskan tingkat yang lebih tinggi anemia berat dan ringan pada populasi ini dibandingkan dengan populasi klinik umum.

Sebagian besar wanita dengan anemia berat memiliki karakteristik sel darah merah sugestif anemia defisiensi besi (hypochromasia, microcytosis), meskipun data ini harus ditafsirkan dengan hati-hati dengan tidak adanya langkah-langkah biokimia lebih langsung folat, B-12 dan status zat besi. Namun demikian, ketika Nhonoli (1974) mengukur tingkat feritin serum ibu hamil di Dar es Salaam 25 tahun yang lalu, ia melaporkan tingkat yang sama anemia defisiensi besi. Selain itu, temuan kami ini konsisten dengan Massawe et al. (1999b) yang menemukan bahwa mayoritas wanita anemia yang kekurangan zat besi serum feritin menurut dan tingkat MCV. Noda darah perifer wanita yang diklasifikasikan sebagai kekurangan zat besi sesuai dengan kriteria standar (misalnya, serum ferritin) juga menunjukkan sel dengan hypochromasia dan / atau microcytosis. Meskipun pemeriksaan karakteristik sel darah merah kekurangan zat besi mungkin spesifik, metode ini sangat tidak sensitif. Massawe et al. (1996b) melaporkan bahwa prevalensi defisiensi zat besi diperkirakan hampir 80% menggunakan serum feritin, tetapi hanya 40% menggunakan karakteristik sel darah merah, dan 50% menurut MCV. Dengan demikian, hasil kami berdasarkan morfologi darah mungkin meremehkan prevalensi defisiensi zat besi dalam populasi ini. Namun demikian, mereka konsisten dengan studi lain dari wanita hamil di Tanzania. Perlu dicatat bahwa tingginya prevalensi anemia defisiensi besi belum berkurang dari waktu ke waktu dan tetap menjadi penyebab utama anemia bahkan di antara perempuan yang terinfeksi HIV.

Dalam populasi ini, kami tidak mendeteksi adanya hubungan antara prevalensi anemia atau hemoglobin tingkat berat atau sedang dan stadium klinis penyakit HIV. Namun, perempuan dalam stadium infeksi HIV kurang terwakili dalam sampel ini, dengan demikian, ada sedikit kekuatan untuk mendeteksi hubungan dengan stadium klinis penyakit. Seperti yang diharapkan, ada hubungan antara jumlah CD4 <200/μL dan anemia. Salah satu penjelasan adalah bahwa wanita dengan CD4 rendah + jumlah sel menderita infeksi kronis sebagai akibat dari gangguan imunitas dan pengembangan penyakit HIV. Peradangan kronis dan infeksi dapat menyebabkan gangguan eritropoiesis dan hemoglobin yang lebih rendah. Atau, bukti morfologis menunjuk ke tingkat tinggi kekurangan zat besi yang mendasari, kemungkinan akibat status gizi buruk, juga mungkin memiliki efek kausal pada mengurangi kekebalan, yang diukur dengan jumlah CD4.

Hubungan antara status antropometri miskin dan anemia tidak mengherankan mengingat bukti dari ini dan penelitian lain bahwa anemia defisiensi besi sangat lazim pada populasi ini. Di Tanzania, banyak orang tidak mampu makanan yang kaya zat besi heme, dan faktor diet lainnya atau metode memasak dapat menghambat penyerapan zat besi. Rendah BMI juga dapat menjadi ukuran buang yang merupakan karakteristik dari penyakit HIV lebih lanjut. Ini mungkin karena secara tidak langsung mencerminkan beban infeksi akibat HIV, tetapi juga asupan gizi yang buruk karena ketidaknyamanan atau penyakit, atau kehilangan nutrisi dari diare. Rendahnya tingkat vitamin A, yang dapat berkorelasi dengan status gizi secara keseluruhan miskin dan BMI yang rendah, juga dapat menjadi faktor yang meningkatkan risiko anemia pada populasi ini. Mekanisme hipotesis untuk hubungan antara anemia dan vitamin A adalah bahwa untuk mendapatkan jumlah vitamin A yang dibutuhkan untuk eritropoiesis normal dan transportasi yang cukup besi (Roodenburg et al. 1996).

Meskipun data dari penelitian ini adalah cross-sectional, temuan bahwa tingkat vitamin A <0,70 umol / L secara signifikan terkait dengan anemia berat konsisten dengan hasil dari percobaan terkontrol. Suharno et al. (1993) melaporkan bahwa wanita hamil anemia dari populasi vitamin-kekurangan Indonesia merespon lebih baik untuk besi suplemen dengan vitamin A dibandingkan dengan besi tanpa vitamin A. Terutama, proporsi perempuan yang menjadi nonanemic setelah 8 minggu suplementasi dengan vitamin A tetapi tanpa besi adalah dua kali lipat dari kelompok plasebo, dengan perkiraan ukuran efek independen dari vitamin A pada hemoglobin mencapai 4 g / L untuk setiap unit (umol / L) peningkatan vitamin A.

Penjelasan lain, bagaimanapun, adalah bahwa hubungan yang diamati rendah serum retinol dan anemia antara yang dikacaukan oleh faktor lain seperti infeksi atau peradangan. Kami melaporkan sebelumnya bahwa suplementasi multivitamin selama kehamilan terkait dengan peningkatan 13 g / L dalam hemoglobin selama kehamilan, tetapi bahwa suplementasi dengan vitamin A saja tidak dikaitkan dengan perubahan signifikan dalam tingkat hemoglobin (Fawzi et al. 1998). Namun, telah terbukti bahwa penurunan kadar serum retinol berkorelasi dengan konsentrasi protein fase akut meningkat meskipun toko hati cukup vitamin A, dan intensitas infeksi malaria dapat menjadi salah satu penyakit tertentu yang mengurangi kadar serum retinol (Filteau dkk 1993).. Dengan demikian, hubungan antara tingkat serum retinol dan anemia bisa dikacaukan oleh adanya infeksi kronis lainnya yang tidak dapat dikendalikan dalam analisis ini.

Penafsiran ini didukung oleh asosiasi yang kuat kami amati antara ESR dan anemia, bahkan setelah mengendalikan jumlah CD4, infeksi malaria, infeksi cacing tambang, dan kadar serum retinol. Rata-rata ESR dalam sampel ini adalah meningkat, ini mungkin karena beberapa faktor yang tidak terkait dengan peradangan yang terinfeksi / yang secara langsung meningkatkan ESR seperti suhu ruangan yang lebih tinggi di laboratorium dan kehamilan. Selain itu, rendahnya rasio sel darah merah dengan plasma, yang diukur dalam volume sel dikemas dan indikasi berbagai bentuk anemia, juga mengangkat ESR dengan pembentukan rouleaux menggembirakan, yang mempercepat sedimentasi. Dengan demikian, asosiasi yang kami amati antara ESR dan anemia yang diharapkan dan kemungkinan tidak sepenuhnya kausal. Namun demikian, kegunaan ESR sebagai indikator klinis infeksi dan peradangan membuat ESR variabel menarik untuk memeriksa sebagai faktor risiko untuk anemia pada populasi ini.

Geophagia adalah terkait dengan lebih dari dua kali lipat peningkatan risiko anemia, dan asosiasi ini adalah konsisten dengan sastra, yang mencakup banyak laporan tentang hubungan antara geophagia dan anemia (Danford 1982, Geissler et al. 1998, Halsted 1968). Apakah hubungan ini merupakan penyebab atau akibat dari anemia telah diperdebatkan dalam literatur. Beberapa hipotesis bahwa konsumsi tanah liat atau tanah sebenarnya mengganggu penyerapan zat besi atau zat gizi lain, sehingga memiliki efek kausal pada kekurangan zat besi dan anemia, namun, studi tentang mekanisme ini memberikan bukti yang bertentangan (Minnich et al 1968, Talkington et al 1970.. ).

Satu laporan dari Kenya pada geophagia selama kehamilan menemukan bahwa 56% dari populasi klinik antenatal dilaporkan makan tanah secara teratur, dan bahwa asupan harian rata-rata tanah diperkirakan> 40 g (Geissler et al. 1998). Di Tanzania, jenis tertentu tanah liat mengeras umumnya dimakan, dan di Dar es Salaam, tanah liat tersebut dijual secara terbuka di pasar untuk konsumsi manusia dengan harga terjangkau.

Diskusi terbaru dari pica, salah satu bentuk mana yang geophagia, telah berkonsentrasi pada menyajikan kerangka konseptual pica yang memfokuskan perhatian pada kebutuhan untuk mengembangkan definisi konsisten pica, melakukan studi prevalensi, mengidentifikasi faktor-faktor risiko untuk pica, hasil kesehatan mengukur terkait dengan pica dan merumuskan rekomendasi untuk pengobatan dan pencegahan (Lacey 1990). Ada sangat sedikit penelitian tentang geophagia di negara berkembang, meskipun ada kemungkinan akan implikasi kesehatan publik yang penting mengingat prevalensi yang tinggi dan kemungkinan efek makan tanah atau pasir status gizi atau infeksi parasit.

Infeksi P. falciparum sangat terkait dengan anemia, hasil yang konsisten dengan temuan dari penelitian lain ibu hamil (Bouvier et al. 1997, Shulman et al. 1996) dan bayi (Menendez et al. 1997). Ada hubungan yang terdokumentasi antara primipara dan peningkatan kerentanan terhadap infeksi malaria, dan anemia sebagai konsekuensi (Fleming 1989). Dalam populasi kami, meskipun prevalensi malaria lebih tinggi di antara primigravida (23,0%) dibandingkan dengan multigravida (16,4%), tidak ada pengaruh interaktif yang signifikan antara paritas dan malaria pada anemia. Ada kemungkinan bahwa kami tidak melihat seperti interaksi karena kekebalan kehamilan khusus untuk malaria pada wanita multipara berkurang akibat infeksi HIV, sebagai studi oleh Verhoeff et al. (1999) baru-baru ini disarankan.

Kebijakan nasional Tanzania terus merekomendasikan penggunaan klorokuin sebagai lini pertama pengobatan meskipun penelitian menunjukkan bahwa strain chloroquine-resistant P. falciparum yang lazim di Tanzania (Hedman et al. 1986, Premji et al. 1994). Akibatnya, kebijakan penyediaan profilaksis klorokuin untuk semua wanita hamil tidak mungkin biaya-efektif mengingat efikasi rendah dan kepatuhan berpotensi rendah dengan regimen (Heymann dkk. 1990, Massele et al. 1997).

Shulman et al. 1999 menunjukkan baru-baru ini di Kenya bahwa pengobatan dugaan wanita primipara untuk infeksi malaria dengan sulfadoksin-pirimetamin (SP) sekali atau dua kali selama kehamilan secara signifikan mengurangi tingkat parasitemia pada pengiriman dan anemia berat. Namun, uji coba serupa di Malawi menemukan bahwa dua dosis pengobatan presumtif dengan SP tidak berpengaruh pada pengurangan parasitemia pada saat persalinan (Verhoeff et al. 1999), meskipun dua-dan rezim tiga dosis tidak meningkatkan pertumbuhan janin bahkan di antara perempuan yang terinfeksi HIV ( Verhoeff et al. 1998). Studi lain di Kenya oleh Parise et al. (1998) mengemukakan bahwa pengobatan bulanan dengan SP primigravida dan secundigravidae mungkin diperlukan di antara perempuan yang terinfeksi HIV untuk mengurangi prevalensi malaria plasenta saat melahirkan ke tingkat yang dapat dicapai dengan hanya dua dosis antara perempuan yang tidak terinfeksi HIV. Ini bukti kuat dari manfaat pengendalian malaria yang efektif selama kehamilan harus diterjemahkan ke dalam kebijakan untuk Tanzania. Faktor-faktor yang perlu dipertimbangkan ketika mengembangkan kebijakan tersebut meliputi kejadian infeksi malaria selama kehamilan, prevalensi infeksi HIV dan bukti bahwa wanita multipara, terutama jika terinfeksi HIV, juga berisiko hasil buruk akibat infeksi malaria.

Anemia berat dalam penelitian kami tidak independen terkait dengan A. lumbricoides dan S. stercoralis. Berbeda dengan penelitian lain, kami tidak mendeteksi hubungan independen antara infeksi cacing tambang dengan dan parah anemia (Stoltzfus et al. 1997, Weigel et al. 1996). Hal ini menunjukkan bahwa sebagian besar wanita dengan cacing tambang pada populasi perkotaan mungkin memiliki beban cacing rendah dan kemudian mengalami kehilangan darah yang relatif rendah. Ada kemungkinan bahwa hubungan dengan anemia yang lebih berat tidak terdeteksi karena penilaian kita terhadap infeksi cacing tambang saat ini vs tidak ada, sehingga menghalangi klasifikasi intensitas infeksi.

Sebagai kesimpulan, tingkat anemia pada ibu hamil dengan infeksi HIV yang sangat tinggi di Dar es Salaam. Dalam penelitian ini, faktor-faktor risiko yang signifikan terkait dengan anemia adalah status antropometri, kadar serum retinol, geophagia, malaria dan jumlah CD4. Kebijakan kesehatan masyarakat yang bertujuan untuk meningkatkan kadar hemoglobin harus terus mendukung program-program yang memberikan suplementasi zat besi. Risiko anemia sekunder terhadap malaria dapat dikurangi melalui pengobatan yang cepat dan efektif selama kehamilan untuk mengoptimalkan kemungkinan seorang wanita hamil yang terinfeksi HIV memberikan bayi yang sehat. Penelitian lebih lanjut kualitatif dan kuantitatif diperlukan untuk menjelaskan alasan mengapa tanah lempung yang dikonsumsi, dan potensi risiko yang terkait dengan geophagia di Tanzania. Jika berkorelasi cross-sectional memang berubah menjadi kausal, ini menunjukkan bahwa faktor yang terkait dengan anemia sebagian besar dapat dicegah, dan efek anemia pada kesehatan ibu dan hasil kehamilan di antara perempuan yang terinfeksi HIV dan tidak terinfeksi bisa diminimalisir dengan penggunaan biaya -efektif dan teknologi layak intervensi kesehatan masyarakat.

Ucapan Terima Kasih

Para penulis berterima kasih kepada perempuan yang berpartisipasi dalam studi dan koordinator penelitian, asisten peneliti, teknisi laboratorium dan staf administrasi yang membuat studi mungkin. Makalah ini juga memperoleh manfaat dari masukan dari beberapa rekan-rekan termasuk Ellen Hertzmark, Michele Dreyfuss, Saidi Kapiga, Siriel Massawe, Willy Urassa dan Jenny Coley.

Catatan kaki

↵ 1 Didukung oleh Institut Nasional Kesehatan Anak dan Pengembangan Manusia (NICHD RO1 32257), dan Fogarty International Center (National Institutes of Health D43 TW00004).

↵ 3 Singkatan yang digunakan: BMI, indeks massa tubuh, CI, interval kepercayaan, ESR, tingkat sedimentasi eritrosit, Hb, hemoglobin, HIV, human immunodeficiency virus, MCV, berarti volume sel, LILA, lingkar lengan tengah atas, OR, rasio odds , SP, sulfadoksin-pirimetamin.

Naskah diterima: November 15, 1999.

Review awal selesai: 6 Januari 2000.

Revisi disetujui: March 24, 2000.

Bagian sebelumnya

SASTRA PUSTAKA

↵ Allen, LH (1997) Kehamilan dan defisiensi besi: masalah yang belum terselesaikan. Nutr. Wahyu 55:91-101. Medline

↵ Bieri, JG, Tolliver, TJ & Catignani, GL (1979) penentuan simultan dari sel α-tokoferol dan retinol dalam plasma atau merah dengan kromatografi cair tekanan tinggi. J. Liquid Chromatogr. 8:473-484.

↵ Bouvier, P., Doumbo, O., Breslow, N., Robert, C., Mauris, A., Picquet, M., Kouriba, B., Dembele, HK, Delley, V. & Rougemont, A. ( 1997) Musiman, malaria, dan dampak dari profilaksis di Afrika Barat desa I: Efek pada anemia pada kehamilan. Am. J. Trop. Med. Hyg. 56:378-383.

↵ Dacie, JV & Lewis, SM (1991) Musiman, malaria, dan dampak dari profilaksis di Afrika Barat desa I: Efek pada anemia pada kehamilan. Praktis Hematologi Longman Grup London, Inggris.

↵ Danford, D. E. (1982) Pica dan gizi. Annu. Rev Nutr. 2:303-322. CrossRefMedline

↵ Doweiko, JP (1993) aspek hematologi infeksi HIV. AIDS 7:753-757. Medline

↵ untuk Tanzania Vitamin dan HIV Infeksi Percobaan TeamFawzi, WW, Msamanga, GI, Spiegelman, D., Urassa, EJN & Hunter, DJ (1999) Pemikiran dan desain vitamin Tanzania dan percobaan infeksi HIV. Kontrol. Clin. Ujian 20:635-638.

↵ untuk Tanzania Vitamin dan HIV Infeksi Percobaan TeamFawzi, WW, Msamanga, GI, Spiegelman, D., Urassa, EJN, McGrath, N., Mwakigile, D., Antelman, G., Mbise, R., Herrera, G. , Kapiga, S., Willett, W. & Hunter, DJ (1998) Uji coba acak dari efek suplemen vitamin pada hasil kehamilan dan jumlah sel T pada perempuan HIV-1-terinfeksi di Tanzania. Lanset 351:1477-1482. CrossRefMedline

↵ Filteau, SM, Morris, SS, Abbott, RA, Tomkins, AM, Kirkwood, BR, Arthur, P., Ross, DA, Gyapong, JO & Raynes, JG (1993) Pengaruh morbiditas pada serum retinol anak-anak dalam studi berbasis masyarakat di Ghana utara. Am. J. Clin. Nutr. 58:192-197. Abstrak / GRATIS Teks Penuh

↵ Fleming, AF (1989) Rapat Gabungan dari Royal College of Obstetricians dan Gynaecologists dan Royal Society of Tropical Medicine dan Kebersihan Manson House, London, 10 November 1988, kebidanan dan ginekologi tropis. 1. Anemia pada kehamilan di Afrika tropis. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 83:441-448. Abstrak / GRATIS Teks Penuh

↵ Geissler, PW, Shulman, CE, Pangeran, RJ, Mutemi, W., Mzazi, C., Friis, H. & Lowe, B. (1998) Geophagy, status zat besi dan anemia pada ibu hamil di pantai Kenya. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 92:549-553. Abstrak / GRATIS Teks Penuh

↵ Halsted, JA (1968) Geophagia pada manusia: sifat dan efek gizi. Am. J. Clin. Nutr. 21:1384-1393. Abstrak

↵ Hedman, P., Rombo, L., Bjorkman, A., Brohult, J., Kihamia, CM, Potter, J. & Stenbeck, J. (1986) Sensitivitas in vivo Plasmodium falciparum terhadap klorokuin dan pirimetamin / sulfadoksin di daerah pesisir Tanzania. Ann. Trop. Med. Parasitol. 80:7-11. Medline

↵ Heymann, DL, Steketee, RW, Wirima, JJ, McFarland, DA, Khoromana, CO & Campbell, CC (1990) kemoprofilaksis klorokuin Antenatal di Malawi: resistensi chloroquine, kepatuhan, efektivitas perlindungan dan biaya. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 84:496-498. Abstrak / GRATIS Teks Penuh

↵ John, GC & Kreiss, J. (1996) Ibu-ke-bayi penularan human immunodeficiency virus tipe I. Epidemiol. Rev 18:149-157. GRATIS Teks Penuh

↵ Justesen, A. (1985) Analisis kematian ibu di Muhimbili Medical Centre, Dar es Salaam, Juli 1983 sampai Juni 1984. J. Obstet. Gynecol. Timur. Cent. Afr. 4:5-8.

↵ Koblinsky, MA (1995) Selain kematian ibu: besarnya, keterkaitan, dan konsekuensi kesehatan perempuan, komplikasi yang berhubungan dengan kehamilan dan status gizi pada hasil kehamilan. Int. J. Gynecol. Obstet. 48: S21-S32.

↵ Lacey, EP (1990) Memperluas perspektif pica: tinjauan literatur. Kesehatan Masyarakat Rep 105:29-35. Medline

↵ Massawe, S., Urassa, E., Lindmark, G., Moller, B. & Nystrom, L. (1996) Anemia pada kehamilan: masalah kesehatan utama dengan implikasi untuk perawatan kesehatan ibu. Afr. J. Kesehatan Sci. 3:126-132.

↵ Massawe, SN, Urassa, EN, Lindmark, G. & Nystrom, L. (1999a) Efektivitas pelayanan antenatal tingkat dasar dalam mengurangi anemia pada istilah di Tanzania. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 78:573-579. CrossRefMedline

↵ Massawe, SN, Urassa, ENJ, Mmari, M., Ronquist, G., Lindmark, G. & Nystrom, L. (1999b) Kompleksitas anemia kehamilan di Dar-es-Salaam. Gynecol. Obstet. Investig. 47:76-82. CrossRefMedline

↵ Massele, AY, Mpundu, MN & Hamudu, NA (1997) Pemanfaatan obat antimalaria oleh wanita hamil menghadiri klinik antenatal di Muhimbili Medical Centre, Dar es Salaam. East Afr. Med. J. 74:28-30. Medline

↵ McDermott, JM, Slutsker, L., Steketee, RW, Wirima, JJ, Bremen, JG & Heymann, DL (1996) Calon penilaian kematian di antara kohort ibu hamil di Malawi pedesaan. Am. J. Trop. Med. Hyg. 55:66-70.

↵ Menendez, C., Kahigwa, E., Hirt, R., Vounatsou, P., Aponte, JJ, Font, F., Acosta, CJ, Schellenberg, DM, Galindo, CM, Kimario, J., Urassa, H .., Brabin, B., Smith, TA, Kitua, AY, Tanner, M. & Alonso, PL (1997) acak placebo-controlled trial suplementasi besi dan kemoprofilaksis malaria untuk pencegahan anemia berat dan malaria di Tanzania bayi Lancet 350:844-850. CrossRefMedline

↵ Minkoff, H., Burns, DN, Landesman, S., Youchah, J., Goedert, JJ, Nugent, RP, Muenz, LR & Willoughby, AD (1995) Hubungan durasi pecah ketuban penularan vertikal human immunodeficiency virus. Am. J. Obstet. Gynecol. 173:585-589. CrossRefMedline

↵ Minnich, V., Okcuoglu, A., Tarcon, Y., Arcasoy, A., Cin, S., Yorukoglu, O., Renda, F. & Demirag, B. (1968) Pica di Turki II. Pengaruh liat pada penyerapan zat besi. Am. J. Clin. Nutr. 21:78-86. Abstrak

↵ Moore, RD (1999) infeksi Human immunodeficiency virus, anemia, dan kelangsungan hidup. Clin. Menginfeksi. Dis. 29:44-49. Abstrak / GRATIS Teks Penuh

↵ Molineaux, L., Muir, DA, Spencer, HC & Wernsdorfer, WH (1988) Epidemiologi dan pengukurannya. Wernsdorfer, W. H. Mcgregor, I. eds. Prinsip Malaria dan Praktek Malariology vol. 2:999-1089 Churchill Livingstone London, Inggris.

↵ Murphy, JF, O'Riordan, J., Newcombe, RG, Coles, EC & Pearson, JF (1986) Hubungan kadar hemoglobin pada trimester pertama dan kedua untuk hasil kehamilan. Lancet 1:992-994. CrossRefMedline

↵ Nhonoli, AM (1974) Riwayat alami anemia kehamilan di sabuk pantai Afrika Timur. East Afr. J. Med. Res. 1:13-23.

↵ Parise, ME, Ayisi, JG, Nahlen, BL, Schultz, LJ, Roberts, JM, Misore, A., Muga, R., Oloo, AJ & Steketee, RW (1998) Khasiat sulfadoksin-pirimetamin untuk pencegahan plasenta malaria di daerah Kenya dengan prevalensi tinggi malaria dan infeksi virus human immunodeficiency. Am. J. Trop. Hyg. 59:813-822.

↵ Premji, Z., Minjas, JN & Shiff, CJ (1994) Klorokuin tahan Plasmodium falciparum di pesisir Tanzania. Tantangan untuk strategi lanjutan dari kemoterapi berbasis desa untuk pengendalian malaria. Trop. Med. Parasitol. 45:47-48. Medline

↵ Roodenburg, AJC, Barat, C., Hovenier, R. & Beynen, AC (1996) Tambahan vitamin A meningkatkan pemulihan dari kekurangan zat besi pada tikus dengan vitamin A kronis kekurangan. Br. J. Nutr. 75:623-636. CrossRefMedline

↵ Scholl, TO, Hediger, ML, Fischer, RL & Shearer, JW (1992) defisiensi zat besi Anemia vs: peningkatan risiko kelahiran prematur dalam studi prospektif. Am. J. Clin. Nutr. 55:985-988. Abstrak / GRATIS Teks Penuh

↵ Schwartz, WJ & Thurnau, GR (1995) Anemia defisiensi besi pada kehamilan. Clin. Obstet. Gynecol. 3:443-454.

↵ Shulman, CE, Graham, WJ, Jilo, H., Lowe, BS, New, L., Obiero, J., Salju, RW & Marsh, K. (1996) Malaria merupakan penyebab penting anemia pada primigravida: bukti dari sebuah rumah sakit kabupaten di pesisir Kenya. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 90:535-539. Abstrak / GRATIS Teks Penuh

↵ Shulman, CE, Dorman, EK, Cutts, F., Kawuondo, K., Bulmer, JN & Marsh, K. (1999) Intermittent sulphadoxine-pirimetamin untuk mencegah anemia berat sekunder untuk malaria dalam kehamilan: uji coba terkontrol plasebo acak . Lancet 353:632-636. CrossRefMedline

↵ untuk Malaria Mangochi Penelitian TeamSteketee, RW, Wirima, JJ, Slutsker, L., McDermott, JM, Hightower, AW, Bloland, PB, Redd, SC & Breman, JG (1993) Pencegahan Malaria pada kehamilan: efek pengobatan dan chemophrophylaxis pada infeksi plasenta malaria, berat badan lahir rendah, dan janin, bayi dan kelangsungan hidup anak. Anak Afrika Kelangsungan hidup Initiative: Pemberantasan Penyakit Menular Anak, CDC Dokumen 099-4048 Atlanta, GA.

↵ Stoltzfus, RJ, Dreyfuss, ML, Chwaya, HM & Albonico, M. (1997) cacing tambang kontrol sebagai strategi untuk mencegah defisiensi zat besi. Nutr. Rev 55:223-232. Medline

↵ Suharno, D., Barat, CE, Muhilal,, Karyadi, D. & Hautwast, JGAJ (1993) Suplementasi dengan vitamin A dan zat besi untuk anemia gizi pada ibu hamil di Jawa Barat, Indonesia. Lancet 342:1325-1328. CrossRefMedline

↵ Talkington, KM, Gant, NF, Scott, DE & Pritchard, JA (1970) Pengaruh konsumsi pati dan beberapa tanah liat pada penyerapan zat besi. Am. J. Obstet. Gynecol. 108:262-267. Medline

↵ Verhoeff, FH, Brabin, BJ, Chimsuku, L., Kazembe, P., Russel, WB & Broadhead, RL (1998) Evaluasi efek intermiten pengobatan sufadoxine-pryimethamine pada kehamilan pada pembukaan parasit dan risiko berat lahir rendah di Malawi pedesaan. Ann. Trop. Med. Parasitol. 92:141-150. CrossRefMedline

↵ Verhoeff, FH, Brabin, BJ, Hart, CA, Chimsuku, L., Kazembe, P. & Broadhead, RL (1999) Peningkatan prevalensi malaria di terinfeksi HIV ibu hamil dan implikasinya terhadap pengendalian malaria. Trop. Med. Int. Kesehatan 4:5-12. CrossRefMedline

↵ Weigel, MM, Calle, A., Armijos, RX, Vega, IP, Bayas, BV & Montenegro, CE (1996) Pengaruh infeksi parasit usus kronis pada hasil maternal dan perinatal. Int. J. Gynecol. Obstet. 52:9-17. CrossRefMedline

↵ Zon, LI, Arkin, C. & Groopman, JE (1987) manifestasi hematologi dari virus defisiensi kekebalan tubuh manusia (HIV). Br. J. Haematol. 66:251-256. Medline

↵ Zucker, JR, Lackritz, EM, Ruebush, TK, Hightower, AW, Adungosi, JE, Apakah, JBO & Campbell, CC (1994) Anemia, praktik transfusi darah, HIV dan kematian di antara wanita usia reproduksi di Kenya barat. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 88:173-176.

(Yania  Febsi)